糖尿病酮症酸中毒

  糖尿病酮症酸中毒,是糖尿病患者在各种诱因的作用下,胰岛素明显不足,生糖激素不适当升高,造成的高血糖、高血酮、酮尿、脱水电解质紊乱、代谢性酸中毒等病理改变的征候群。系内科常见急症之一。重者表现休克昏迷。在1921年胰岛素开始应用前,半数以上的糖尿病患者死于此并发症。自胰岛素应用以来,绝大多数糖尿病患者经及时治疗,预后大为改观。严重糖尿病酮症酸中毒病人的预后取决于诊断、治疗是否及时和正确。

发病原因

  任何能引起体内胰岛素绝对或相对不足的因素,都可能引起酮症酸中毒的发生,常见的诱因如下:  1.感染是常见的诱因,多为急性感染或慢性感染急性发作,有全身性感染、肺炎、败血症、胃肠道急性感染、急性胰腺炎、肾盂肾炎、化脓性皮肤感染等。  2.急性心肌梗死、中风、手术、精神紧张等引起应激状态时。  3.胃肠道疾病引起呕吐、腹泻、厌食,导致重度失水和进食不足。  4.胰岛素剂量不足或原使用胰岛素治疗的患者突然中断使用。  5.妊娠和分娩。  6.对胰岛素产生了抗药性。  7.过多进食含脂肪多的食物、饮酒过度或过度限制进食糖类食物(每天小于100克)。  8.其他不明因素约占10%~30%。  诱发DKA的主要原因主要为感染、饮食或治疗不当及各种应激因素。未经治疗、病情进展急剧的1型糖尿病病人,尤其是儿童或青少年,DKA可作为首发症就诊。  1.急性感染 是DKA的重要诱因,包括呼吸系统、泌尿系统及皮肤感染常见,且以冬春季发病率较高。急性感染又可是DKA的合并症,与DKA互为因果,形成恶性循环,更增加诊治的复杂性。  2.治疗不当 如中断药物(尤其是胰岛素)治疗、药量不足及抗药性产生等。尤其是1型糖尿病病人停用或减少胰岛素治疗剂量,常可引起DKA。2型糖尿病病人长期大量服用苯乙双胍,尤其肝、肾功能不佳时易诱发DKA;也有报道大剂量噻嗪类利尿剂诱发者。近年来,有些患者轻信并无确切疗效的治疗手段或“药物”,放弃了科学的公认的正规治疗方案,尤其是1型糖尿病患者,甚至停用了胰岛素,更易诱发DKA。  3.饮食失控和(或)胃肠道疾病 如饮食过量、过甜(含糖过多)或不足,酗酒,或呕吐、腹泻等,均可加重代谢紊乱而诱发DKA。  4.其他应激 诸如严重外伤、麻醉、手术、妊娠、分娩、精神刺激以及心肌梗死或脑血管意外等情况。由于应激造成的升糖激素水平的升高,交感神经系统兴奋性的增加,加之饮食失调,均易诱发酮症酸中毒。

发病机制

  DKA发病的基本环节是由于胰岛素缺乏和胰岛素反调节激素(即升糖激素)增加,导致糖代谢障碍,血糖不能正常利用,结果血糖增高,脂肪分解增加,血酮增多和继发代谢性酸中毒与水、电解质平衡紊乱等一系列改变。升糖激素包括胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素,其中,胰高糖素的作用最强。胰高糖素分泌过多是引起DKA发病的主要因素。由于胰岛素及升糖激素分泌双重障碍,患者体内葡萄糖运转载体功能降低,糖原合成与糖的利用率下降,糖原分解及糖异生加强,血糖显著增高。同时,由于脂肪代谢紊乱,游离脂肪酸水平增加,给酮体的产生提供了大量前体,最终形成了酮症酸中毒。  DKA时,机体发生的病理生理变化主要表现在以下几方面:  1.高血糖   DKA患者的血糖多呈中等程度的升高,常为300~500mg/dl,除非发生肾功能不全,否则多不超过500mg/dl。造成患者高血糖的原因包括胰岛素分泌能力的下降,机体对胰岛素反应性降低,升糖激素分泌增多,以及脱水、血液浓缩等因素。  高血糖对机体的影响包括:①影响细胞外液渗透区,一般血糖每升高5.6mmol/L (100mg/dl)血浆渗透压相应升高5.5mmol/L(5.5mOsm/kg),细胞外液高渗引起细胞内液向细胞外移动,细胞脱水,而细胞脱水将导致相应器官的功能障碍。②引起渗透性利尿,DKA时增高的血糖由肾小球滤过可比正常的5.5~11.1mmol/(L·min)要高5~10倍,而近端小管回收糖的最大能力为16.7~27.8mmol/(L·min),多余的糖由肾脏排出的同时,带走水分和电解质,进一步导致水盐代谢紊乱。  2.酮症和(或)酸中毒  (1)酮体的组成和代谢:酮体是脂肪β氧化不完全的产物,包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮3种组分。其中乙酰乙酸为强有机酸,能与酮体粉发生显色反应;β-羟丁酸为乙酰乙酸还原产物,亦为强有机酸,在酮体中含量最大,约占酮体总量的70%;丙酮则为乙酰乙酸脱羧产物,量最少,呈中性,无肾阈,可从呼吸道排出。正常人血酮体不超过10mg/dl,酮症酸中毒时可升高50~100倍,尿酮阳性。  脂肪酸β氧化的产物乙酰CoA,既是酮体的前身物,又是酮体消除的必然途径,乙酰CoA是与糖代谢的产物草酰乙酸结合形成柠檬酸,然后进入三羧酸循环而被利用的,如无充足的糖代谢产物草酰乙酸,酮体的消除即出现障碍。  (2)脂肪分解增加:DKA病人脂肪酸分解的主要原因包括胰岛素严重缺乏不能抑制脂肪分解,糖利用障碍,机体代偿性脂肪动员增加;以及DKA时生长激素,胰高糖素和皮质醇等促进脂肪分解的激素增加等因素所致。  (3)高酮血症:DKA病人脂肪分解增加,产生大量的游离脂肪酸和甘油三酯,大量游离脂肪酸在肝内经β-氧化及与辅酶A(CoA)和ATP耦联形成乙酰CoA,大量乙酰CoA使肝内产生的酮体增加,超过正常周围组织氧化的能力而引起高酮血症。  (4)酸血症和酮症酸中毒:酮体中的β-羟丁酸和乙酰乙酸都是强酸,血酮增高使血中有机酸浓度增高(正常的6mmol/L),同时大量有机酸从肾脏排出时,除很少量呈游离状态或被肾小管泌[H]中和排除外,大部分与体内碱基结合成盐而排除,造成体内碱储备大量丢失而致酸中毒,当血pH值降至7.2时可出现典型的酸中毒呼吸(Kussmaul呼吸),pH值<7.0时可致中枢麻痹或严重的肌无力甚至死亡,另外酸血症影响氧自血红蛋白解离导致组织缺氧,加重全身状态的恶化。  DKA时知觉程度的变化范围很大,不论其意识状态为半清醒或昏迷,当血浆HCO-3≤9.0mmol/L时,有人认为均可视之为糖尿病酮症酸中毒昏迷(diabetic ketoacidosis and coma,DKAC)。当血HCO-3降5.0mmol/L以下时,则预后极为严重。  3.脱水   DKA时血糖明显升高,同时大量酸根产生,渗透性利尿及排酸失水,加上呼吸深快失水和可能伴有的呕吐、腹泻引起的消化道失水等因素,均可导致脱水的发生。脱水的原因有:①高血糖引起的渗透性利尿;②蛋白质和脂肪分解增加,大量酸性代谢物排出时带走水分;③病人入水量不足,特别是老年病人。脱水引起血容量不足,血压下降甚至循环衰竭等严重后果。  4.电解质紊乱   DKA时,由于渗透性利尿,摄入减少及呕吐,细胞内外水分转移入血、血液浓缩等均可导致电解质紊乱,临床上所测血中电解质水平可高、可低,也可正常。DKA时血Na 无固定改变,一般正常或减低,早期由于细胞内液外移可引起稀释性低Na ,一般血糖每升高5.6mmol/L,血Na 可下降2.7mmol/L,进而可因利尿和酮体排出而致血Na 丢失增加,但如失水超过失Na 时也可致血Na 增高。血K 多降低,尽管由DKA时组织分解增加和大量细胞内K 外移以致测血K 值并不低,但其总体钾仍低,因为:①渗透性利尿引起大量K 丢失;②DKA时肾小管的泌[H]和制[NH4]功能受损,肾小管内Na -K 交换增加;③呕吐和摄入量不足。因此,DKA病人只要肾功能无损害,治疗时均需补钾。  DKA时由于细胞分解代谢量增加,磷的丢失亦增加,临床上可出现低磷血症。近年特别注意DKA病人由于细胞分解增加,磷在细胞内的有机结合会破坏,磷自细胞释放出来由尿排出,约11% DKA病人血磷低,缺磷可致红细胞2,3-二磷酸甘油减少,而影响氧自血红蛋白解离引起组织缺氧。  此外,还应注意DKA时,由于血脂水平增高,可造成水溶性电解质成分(如血钠)呈现假性降低。  5.组织缺氧   DKA时带氧系统失常。高血糖致红细胞内糖化血红蛋白(GHb)含量增多,增强血红蛋白与氧的亲和力;缺磷时细胞内2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)降低,使血氧解离曲线左移。两者均导致氧释放减少,造成组织缺氧。但由于Bohr效应,即酸中毒时pH值下降,使血红蛋白与氧亲和力下降,而又可使组织缺氧在某种程度得到改善。  

临床表现

    酮症酸中毒按其程度可分为轻度、中度及重度3种情况。轻度实际上是指单纯酮症,并无酸中毒;有轻、中度酸中毒者可列为中度;重度则是指酮症酸中毒伴有昏迷者,或虽无昏迷但二氧化碳结合力低于10mmol/L,后者很容易进入昏迷状态。临床上,较重的DKA可有以下临床表现:  1.糖尿病症状加重和胃肠道症状 DKA代偿期,病人表现为原有糖尿病症状如多尿、口渴等症状加重,明显乏力,体重减轻;随DKA病情进展,逐渐出现食欲减退、恶心、呕吐,乃至不能进食进水。少数病人尤其是1型糖尿病患儿可有广泛性急性腹痛,伴腹肌紧张及肠鸣音减弱而易误诊为急腹症。原因未明,有认为可能与脱水、低血钾所致胃肠道扩张或麻痹性肠梗阻等有关。应注意或由少见的诱发DKA的急性原发性腹内疾病引起。如非后者,纠正代谢紊乱腹痛即可缓解。  2.酸中毒大呼吸和酮臭味 又称Kussmaul呼吸,表现为呼吸频率增快,呼吸深大,由酸中毒所致,当血pH<7.2时可能出现,以利排酸;当血pH<7.0时则可发生呼吸中枢受抑制而呼吸麻痹。重度DKA,部分患者呼吸中可有类似烂苹果味的酮臭味。  3.脱水和(或)休克 中、重度DKA病人常有脱水症状和体征。高血糖导致大量渗透性利尿,酸中毒时大量排出细胞外液中的Na ,使脱水呈进水性加重。当脱水量达体重的5%时,患者可有脱水征,如皮肤干燥,缺少弹性,眼球及两颊下陷,眼压低,舌干而红。如脱水量超过体重的15%时,则可有循环衰竭,症状包括心率加快、脉搏细弱、血压及体温下降等,严重者可危及生命。  4.意识障碍 意识障碍的临床表现个体差异较大。早期表现为精神不振,头晕头痛,继而烦躁不安或嗜睡,逐渐进入昏睡,各种反射由迟钝甚而消失,终至进入昏迷。意识障碍的原因尚未阐明。严重脱水、血浆渗透压增高,脑细胞脱水及缺氧等对脑组织功能均产生不良影响;有认为血中酮体尤其是乙酰乙酸浓度过高,可能与昏迷的产生关系密切,而β-羟丁酸堆积过多为导致酸中毒的重要因素,丙酮则大部分从呼吸排出且其毒性较小。  5.诱发疾病的表现 各种诱发病均有其自身的特殊表现,应予注意识别,避免与DKA相互混淆或相互掩盖而延误诊治。  DKA的诊断并不困难,关键在于想到DKA发生的可能性。DKA主要易发于1型糖尿病,对于某些发病急骤的1型糖尿病患儿,有时可误诊为急性感染或急腹症,临床应予以重视。2型糖尿病起病隐蔽,可能病后多年而未获诊断,发生DKA者相对较少,但也可在上述各种诱因存在的情况下,即使患者病前并无糖尿病史,也可发生DKA。  

诊断 

   依靠病史、体检及化验检查即可确诊。对失水原因不明、酸中毒、休克、神志淡漠甚至昏迷的病人应考虑糖尿病酮症的可能,已确诊为糖尿病者出现上述情况,则更应怀疑。    糖尿病酮症患者尿酮体阳性,此点应与饥饿性酮尿鉴别,因较长时间饥饿使脂肪分解加速,也可形成酮症。妊娠呕吐、幽门梗阻所致的呕吐等亦可引起酮尿。严重酮症酸中毒者有神志障碍,要与脑卒中、低血糖症、尿中毒等所致的昏迷鉴别。此外应与下列情况鉴别:  ①高血糖高渗性非酮症性昏迷。特点是严重高血糖、高血浆渗透压、脱水、无明显酮症,这可能与尚有部分胰岛素分泌功能有关。多见于老年轻型糖尿病患者。诱发因素为感染、心脑血管意外、心肌梗死、烧伤、透析、输高渗葡萄糖、用利尿药及肾上腺皮质激素等。临床表现最初为多尿、无力、嗜唾、昏迷、局部肌肉抽搐,血糖34mmol/L(600mg/dl)以上,血浆渗透压高于330mmol/L(正常为 280~295mmol/L),无酸中毒。治疗与糖尿病酮症酸中毒不同之处为胰岛素用量较少,输液量较大,预后较差。  ②乳酸性酸中毒。糖尿病人有明显酸中毒,血酮体不高,无尿毒症,应考虑此症。发生原因为组织缺氧,葡萄糖酵解形成的丙酮酸不易氧化而转为乳酸,乳酸产生过多,清除减少(如肝功能衰竭时)或两者兼备(如循环衰竭时)。降糖灵也可引起乳酸性酸中毒,特别是肝、肾功能不全的病人。测定血浆乳酸水平可确定诊断。治疗时首先处理诱发因素,静脉输碳酸氢钠可纠正酸中毒。

检查

  尿糖、尿酮阳性;血糖增高(在16.7~33.3mmol/L);血白细胞增高(感染或脱水);BUN增高,二氧化碳结合力、PH下降,电解质紊乱。

·尿液检查

  (1)尿糖:常强阳性,但严重肾功能减退时尿糖减少,甚至消失。  (2)尿酮体:当肾功能正常时,尿酮体常呈强阳性,但肾功能明显受损时,尿酮体减少,甚至消失。尿酮体定性用试剂亚硝酸铁氢化钠仅与乙酰乙酸起反应,与丙酮反应弱,与β-羟丁酸无反应,故当尿中以β-羟丁酸为主时易漏诊。  (3)有时可有蛋白尿和管型尿,尿中钠、钾、钙、镁、磷、氯、铵及HCO-3等排泄增多。

·血液检查

  (1)血糖:血糖增高,多数为16.65~27.76 mmol/L(300~500 mg/dl),有时可达36.1~55.5mmol/L(600~1000mg/dl)或以上,血糖>36.1mmol/L时常可伴有高渗性昏迷。  (2)血酮:定性常强阳性。但由于血中的酮体常以β-羟丁酸为主,其血浓度是乙酰乙酸3~30倍,并与NADH/NAD的比值相平行,如血以β-羟丁酸为主而定性试验阴性时,应进一步作特异性酶试验,直接测定β-羟丁酸水平。DKA时,血酮体定量一般在5mmoL/L(50mg/dl)以上,有时可达30mmol/L,大于5mmol。  (3)酸中毒:主要与酮体形成增加有关。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮,乙酰乙酸和丙酮可与硝普钠起反应,而β-羟丁酸与硝普钠不起反应。大多数情况,DKA时,血清中有大量的乙酰乙酸与硝普钠起反应。本症的代谢性酸中毒,代偿期pH可在正常范围内,当失代偿时,pH常低于7.35,有时可低于7.0。CO2结合力常低于13.38mmol/L(30%容积),严重时低于8.98mmol/L(20%容积),HCO3-可降至10~15mmol/L。血气分析碱剩余增大,缓冲碱明显减低(<45mmol/L=,SB及BB亦降低。  (4)阴离子间隙:反映代谢性酸碱平衡。其计算方法为:(Na K )-(Cl- HCO3-),正常范围为8~12 mmol/L,主要由带阴电荷的白蛋白及生理浓度的有机酸(乳酸、磷酸及硫酸等)构成。DKA时,由于酮体增加,中和HCO3-,阴离子间隙增大。如果阴离子间隙增大,提示有机酸增加,若患者为糖尿病则提示DKA。DKA时,血清酮体定性试验常呈强阳性,否则,可能提示β-羟丁酸不适当在体内堆积,机体在缺氧和低灌注时优先产生β-羟丁酸。如DKA患者在低血压或缺氧时,体内以β-羟丁酸为主,血酮体定性试验可呈弱阳性,但随着DKA的纠正和病情的改善,β-羟丁酸转为乙酰乙酸增加,血酮体可呈强阳性,但阴离子间隙减少。  (5)电解质:  ①血钠:多数(67%)低于135mmol/L,少数正常,偶可升高至145mmol/L以上,大于150mmoLl/L应怀疑伴有高渗昏迷。  ②血钾:DKA时,由于渗透性利尿和酮体经肾以盐的形式排出,导致K 大量经肾排出,加上纳食少,恶心和呕吐,进一步加重机体缺钾。但DKA时,细胞外氢离子浓度增加与细胞内钾离子交换,细胞内钾向细胞外转移;随着水分由细胞内向细胞外转移,钾同时进入细胞外;细胞内磷的丢失导致钾的丢失以保持电中性;DKA时,胰岛素缺乏,钾向细胞内转移减少,同时细胞内糖原和蛋白质裂解增加,进一步促进钾向细胞外运动,以上种种原因可导致血清钾浓度往往正常,甚而偏高,从而掩盖了体内严重缺K 的真实情况。  此外,DKA时常同时伴有缺磷和缺镁。  (6)血渗透压:可轻度升高,有时可达330mOsm/L以上,少数可达350mOsm/L,可能伴有高渗性失水或高渗性昏迷。  (7)血脂:在疾病早期,游离脂肪酸(FFA)常显著升高,约4倍于正常高限,可达2500μmoL/L;甘油三酯(TG)和胆固醇亦常明显升高,TG可达11.29mmoL/L(1000mg/dl)以上,有时血清呈乳白色,乃由于高乳糜微粒血症所致,高密度脂蛋白(HDL)常降至正常低限。经胰岛素治疗后,上述脂代谢异常可恢复。  (8)血肌酐和尿素氮:常因失水、循环衰竭(肾前性)及肾功能不全而升高。补液后可恢复。  (9)血常规:白细胞数常增高,无感染时亦可达(15~30)×109/L,并以中性粒细胞增高较明显。机制不明,可能与机体应激时边缘池粒细胞向循环池释放及血液浓缩所致,但常无核左移和中毒颗粒存在。DKA时,临床上不能仅以白细胞计数和体温来反映是否有感染存在,应仔细寻找可能的感染灶。血红蛋白、红细胞及血细胞比容常升高并与失水程度有关。  (10)其他:偶有血乳酸浓度升高(>1.4mmol/L),休克缺氧时更易发生。亦可有血淀粉酶轻度升高,明显升高提示可能并存急性胰腺炎。  依据病情可选作B超、心电图。  

治疗

    轻者经适当饮食、胰岛素治疗和处理诱发因素,尿酮体可迅速消失。对重者应迅速补充胰岛素、水和电解质(主要是钠和钾盐)。补充液体与胰岛素治疗同样重要,补液量及补液速度视脱水程度和尿量而定。钠和钾的补充要根据血钾、钠浓度的变化而调整。轻、中度酸中毒不必用碳酸氢钠,严重酸中毒(血二氧化碳结合力低于20容积%,或血pH低于7.2)时,需用适量碳酸氢钠治疗。对感染等诱因要积极处理,还应注意维持呼吸、循环系统功能。  

预防 

   DKA是可以预防的,在治疗糖尿病时,应加强有关糖尿病知识的宣传教育,强调预防。尤其对1型糖尿病,应强调要求严格胰岛素治疗制度,不能随意中断胰岛素治疗或减少胰岛素剂量,且对胰岛素必须注意妥善保存(2~8℃),尤其是夏季高温季节,以免失效。2型糖尿病病人,应随时警惕,防止各种诱因的发生,尤其感染和应激等。不论是1型还是2型糖尿病,即使在生病期间如发热、厌食、恶心、呕吐等,不能因进食少而停用或中断胰岛素治疗。糖尿病合并轻度感染,院外治疗时,应注意监测血糖、血酮或尿酮体;合并急性心肌梗死、外科急腹症手术及重度感染时,应及时给予胰岛素治疗。重度2型糖尿病用口服降血糖药物失效者,应及时换用胰岛素治疗,以防酮症发生。总之,DKA是可以预防的,预防DKA较抢救已发病者更为有效而重要。  糖尿病的治疗不是一两片药可以解决的,血糖的控制与生活方式密切相关,建议糖尿病患者在日常工作生活中,注意以下几个方面:  1.注意饮食 饮食调节对于糖尿病人最为重要。工作繁忙,应酬多的糖尿病人最容易出问题,因此,糖尿病人必须解决好这个问题,尽量减少应酬性宴会。  2.按时服药 降糖药一定要带在身边,并准时按量应用。对于应用胰岛素的病人,不能因其他疾病出现时随意减少或中止胰岛素的治疗,应尽快找医生处理,调整胰岛素用量。最好能购置一台血糖测量仪,经常自测血糖可使降糖药应用得更准确、合理。  3.注意休息 过度劳累或长期精神紧张,可引起血糖增高,因此,必须保障足够的睡眠,中午要有午休。  适当运动 运动可增加机体对葡萄糖的利用,是治疗糖尿病的方法之一。糖尿病人再忙也要坚持每天锻炼20分钟,运动强度不宜过大,以散步、慢跑、打拳、羽毛球和乒乓球等项目为宜。