败血症

  败血症,是致病菌或条件致病菌从体内已有的病灶不断地或周期性地进入血流中生长繁殖,产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染,临床上以寒战高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征,部分可有感染性休克和迁徙性病灶。因此不论是从原因上还是从症状上来看都不是一个独立的疾病。其中形成脓肿倾向强的称为脓血症(德Pyamia)。
  某些特殊疾病如伤寒、布氏杆菌病等都有败血症期。除这些全身性疾病外,最常见的原因为乙型溶血性链球菌和葡萄状球菌。许多化脓菌常常引起继发性败血症。败血症的病状根据病原菌种类、毒力及机体防御机制的不同而不一致。由于细菌毒素可引起心脏、肝脏肾脏肌肉等实体变性,在以脾脏淋巴结等为中心的全身网状内皮系统的防御反应之外,还可出现由于细菌的局部影响所引起的急性炎症等败血症的主要病变。治疗上使用各种抗生素等化学疗法。
  细菌侵入人体后是否引起败血症,与人的防御、免疫功能,细菌的毒力及数量有关。完整的皮肤和粘膜是防止细菌侵入人体的天然屏障,破损后细菌易于从此处侵入体内,挤压皮肤炎症部位或脓肿时细菌侵入的可能性更大。严重烧伤时,创面为细菌敞开门户,皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境,故极易发生败血症。尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后,若同时有内容物积滞、压力增高,细菌更易进入血中,保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等,也使细菌易于侵入。人体免疫功能正常时,进入血中的细菌迅速被血中防御细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除,而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者,可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低,易招致败血症发生;各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致败血症发病率高的原因。广谱抗菌药物使用后,对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭,而一些耐药菌乘机繁殖,亦可酿成败血症。  

病原学  

  各种细菌均可作为败血症的病原菌,由于抗菌药物、免疫抑制药物的广泛使用,致病菌种也有所改变,20世纪50年代前,以溶血性链球菌、肺炎球菌为多见,目前导致败血症的主要致病菌是金黄色葡萄球菌和大肠杆菌,其次是绿脓杆菌、肺炎杆菌、表皮葡萄球菌,厌氧菌及真菌性败血症也在增加。细菌的致病力与其产生的毒素和酶有关,如金黄色葡萄球菌具有血浆凝固酶、α-溶血素、杀白细胞素,常引起严重的败血症或脓毒血症;大肠杆菌等革兰氏阴性杆菌的内毒素能损伤血管及心脏等,从而易引起弥漫性血管内凝血、微循环障碍、感染性休克等;肺炎链球菌等具有荚膜,可拮抗人体吞噬细胞的吞噬作用。
  常见的病原菌有以下四类:
  1.革兰阳性球菌 以金葡萄最为常见,在医院内感染者表皮葡萄球菌(表葡菌)也不少见,其他还有肺炎球菌及溶血性链球菌,后者常引起新生儿败血症。另外D组链球菌(肠球菌)以易并发心内膜炎而引起关注。
  2.革兰阴性杆菌 以大肠杆菌最为常见,其次为肺炎杆菌、肠杆菌(产气杆菌、凝团杆菌等)、绿脓杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌及沙雷菌等。
  3.厌氧菌 主要为脆弱杆菌、消化球菌与消化链球菌、产气荚膜杆菌等。目前报道厌氧菌败血症占败血症总数的10%左右,但由于厌氧菌培养技术较为复杂,故实际发生率可能更高。
  4.真菌 主要为白色念珠菌,其次为曲菌与毛霉菌。
  多数菌(复数菌)败血症是指两种或两种以上细菌同时或先后感染,多见于严重烧伤或免疫功能严重低下者。

发病原因

  致病菌的变迁及常见的败血症致病菌:具有致病性或条件致病性的各种细菌均可成为败血症的病原体。由于年代的不同,患者的基础疾病不同,传入途径以及年龄段不同等因素的影响,致败血症的细菌也不同。1950年以前,败血症的病原菌主要是溶血性链球菌和肺炎球菌,占总数的50%以上,葡萄球菌(金葡+表葡)占20%,革兰阴性杆菌占12%左右。随着广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用,败血症的病原菌谱也发生了变迁。由于溶血性链球菌和肺炎球菌青霉素等高度敏感,作为败血症的病原现已少见。一般认为60年代以后革兰阴性杆菌败血症占主导,而葡萄球菌易产生耐药性,因此仍是目前败血症的主要病原之一。80年代以来革兰阳性球菌败血症有上升趋势,美国疾病控制中心统计革兰阳性球菌败血症所占比例,1984年是37%,1986~1989年则升至55%。而国内资料显示,革兰阴性杆菌败血症居多,可达63%~68%。革兰阳性球菌败血症比例上升,厌氧菌和真菌败血症也有增多。革兰阴性致病菌,除大肠杆菌外,常见的还有肺炎杆菌、绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌等;真菌中则以白色念珠菌多见,曲菌与隐球菌也可见到。近年来统计,厌氧菌占败血症病原8%~26%不等(较多医院不能做厌氧菌检测),以脆弱类杆菌和消化链球菌为主。在机体防御功能显著低下者中还可发生复数菌败血症,即在同一份标本中检测出2种或更多种致病菌,或72h内从数次血或骨髓标本中培养出多种致病菌。一般复数菌败血症约占败血症总数的10%。

发病机制

  致病菌可通过破损的皮肤、黏膜侵入机体,也可由其所潜伏的病灶中释放出来,经淋巴管或静脉进入血液循环并在其中繁殖,此时机体的防御机制被激活。在抗体与补体的调理作用下,病原体被单核巨噬细胞系统有效的消灭,则成为一过性菌血症。若患者条件差(年龄、基础状况、现症病情、免疫功能等多因素)病原菌数量大、毒力强时,上述的正常反应过程将不会顺利进行,机体则产生周身性炎症反应综合征,一系列连锁反应过程可导致临床上出现多脏器功能紊乱和衰竭。细菌进入人体后能否形成感染状态及侵入血循后能否发展成为败血症,与侵入细菌数量的多少和(或)其毒力大小、人体的防御功能与免疫应答强弱等诸多因素均有密切关系。这些内容在既往教科书中均有详细叙述,在此再介绍一些近年来有关发病机制的研究动态。
  1.有关细菌毒素方面 革兰阳性球菌可产生内、外两种毒素是早已知道的。近来研究显示①葡萄球菌内毒素TSST1(中毒性休克综合征毒素1)可刺激机体的单核细胞释放IL-1及TNF;②若TSST-1与链球菌外毒素(红斑毒素)结合形成一种超抗原,此抗原可吸附在Ⅱ型组织相容性分子上形成复合物,再与T细胞抗原受体的VB部分结合,产生大量细胞因子;③许多毒素通过脂肪氧化酶或环氧化酶途径,产生花生四烯酸代谢产物;④葡萄球菌a-毒素使血小板释放PF4、PF5,激活内源凝血系统,诱发DIC;⑤毒素除了刺激机体产生上述炎症介子外,还可直接损伤脏器的血管内皮细胞,形成许多微孔,致使一些跨膜离子(Ca2 )和小分子外溢,离子失衡,也可造成脏器功能紊乱。
  2.有关细胞壁成分的作用 革兰阳性菌细胞壁的主要致病成分为肽聚糖的磷壁质酸,二者可选择性地激活补体系统,释放花生四烯酸代谢产物及产生细胞因子等;①在蛋白A存在的情况下,葡萄球菌的肽聚糖可引起血小板聚集和诱发DIC;②从青霉素治疗过的粪链球菌所分离出的肽聚糖前体和葡萄球菌的脂肪磷壁质酸可刺激单核细胞释放IL-1和TNF。败血症之病理改变可由于致病菌种类、病程长短及基础疾病的不同而异。早期病原菌毒素所致各脏器及组织的改变以炎性反应为主,间以混浊肿胀、灶性坏死和脂肪变性。当单核细胞吞噬系统增生活跃时,肝脾均有肿大。随着病程延长,则发生水肿等迁延性损害也就越多。毛细血管损害造成皮肤黏膜瘀斑和皮疹。心、肺、肝、肾及脑可出现小水肿、关节腔积水、化脓性脑膜炎、胸膜炎症等。

临床表现 

   除外伤性、手术后、挤压疮疖后发生的败血症有较明显的潜伏期外,大多发病急骤,病人有反复寒战、持续高热、全身不适、头痛、心率加快、呼吸急促、恶心、呕吐等,严重者可出现烦躁、惊厥、抽搐、昏迷、面色及皮肤苍白或发花、口唇和甲床紫绀、四肢湿冷、脉细速、血压下降、尿量减少或无尿,有的还发生皮肤粘膜或内脏广泛出血、多个脏器功能衰竭等毒血症症状。部分患者大关节有红肿、疼痛、活动受限,关节腔积液或积脓,肝脾肿大,皮下脓肿,肺脓肿,肝脓肿,心包炎及骨髓炎迁徙病灶。    由于新生儿及老年患者具有不同的生理特点,其败血症亦各有特征。新生儿的皮肤粘膜屏障功能、淋巴及单核吞噬细胞系统功能尚不健全,补体尚缺乏,体液免疫水平低,细胞免疫也未完善;脐带残端为细菌入侵创造了有利条件,孕母泌尿生殖道感染或全身感染等均可使新生儿败血症发病率高、表现复杂、并发症多。临床表现常缺乏“典型”症状,体温不升、体重不增、精神萎靡、嗜睡、烦躁、惊厥、面色苍白、口周发青、呼吸急促、心率快、皮肤发花、黄疸加重、拒乳、呕吐、腹胀、腹泻、肝脾肿大。老年人败血症的发病率有增高的趋势,由于机体反应性差,早期临床表现较隐蔽,热型往往不规则;又因免疫功能低下,病情常较严重,进展迅速且不易控制;老年人脏器功能多有减退或原有慢性病,败血症极易诱发脏器功能衰竭。故新生儿及老年败血症预后差、死亡率亦高。及时发现新生儿和老年败血症,主要依据年龄特点和提高警惕。

·金葡菌败血症

  原发病灶常系皮肤疖痈或伤口感染,少数系机体抵抗力很差的医院内感染者,其血中病菌多来自呼吸道。临床起病急,其皮疹呈瘀点、荨麻疹、脓疱疹及猩红热样皮疹等多种形态,眼结膜上出现瘀点具有重要意义。关节症状比较明显,有时红肿,但化脓少见。迁徙性损害可出现在约2/3患者中,最常见的是多发性肺部浸润、脓肿及胸膜炎,其次有化脓性脑膜炎、肾脓肿、肝脓肿、心内膜炎、骨髓炎及皮下脓肿等。感染性休克较少发生。

·表葡菌败血症

  多见于医院内感染。当患者接受广谱抗生素治疗后,此菌易形成耐药株(有耐甲氧西林的菌株),呼吸道及肠道中此菌数目明显增多,可导致全身感染。也常见于介入性治疗后,如人工关节、人工瓣膜、起搏器及各种导管留置等情况下。

·肠球菌败血症

  肠球菌属机会性感染菌,平时主要寄生在肠道和泌尿系统。其发病率近30年来有升高,在我国医院内感染的败血症中可占10%左右,在美国也已升至第四位。临床上表现为尿路感染和心内膜炎者最多见,此外还可见到脑膜炎,骨髓炎、肺炎肠炎及皮肤和软组织感染。

·革兰阴性杆菌败血症

  不同病原菌经不同途径入血,可引起复杂而多样化的表现。有时这些表现又被原发疾病的症状体征所掩盖。病前健康状况较差,多数伴有影响机体防御功能的原发病,属医院内感染者较多。寒战、高热、大汗,且双峰热型比较多见,偶有呈三峰热型者,这一现象在其他病菌所致的败血症少见,值得重视。大肠杆菌、产碱杆菌等所致的败血症还可出现类似伤寒的热型,同时伴相对脉缓。少数病人可有体温不升,皮疹、关节痛和迁徙性病灶较革兰阳性球败血症出现少,但继发于恶性肿瘤的绿脓杆菌败血症临床表现则较凶险,皮疹可呈,心坏死性。40%左右的革兰阴性杆菌败血症患者可发生感染性休克,有低蛋白血症者更易发生。严重者可出现多脏器功能损害,表现为心律失常心力衰竭;黄疸,肝功能衰竭;急性肾衰竭,呼吸窘迫症与DIC等。

·厌氧菌败血症

  其致病菌80%~90%是脆弱类杆菌,此外尚有厌氧链球菌、消化球菌和产气荚膜杆菌等。入侵途径以胃肠道和女性生殖道为主,褥疮、溃疡次之。临床表现与需氧菌败血症相似,其特征性的表现有:
  ①黄疸发生率高达10%~40%,可能与类杆菌的内毒素直接作用于肝脏及产气荚膜杆菌的a毒素致溶血作用有关;
  ②局部病灶分泌物具特殊腐败臭味;
  ③易引起脓毒性血栓性静脉炎及胸腔、肺、心内膜、腹腔、肝、脑及骨关节等处的迁徙性病灶,此在脆弱类杆菌和厌氧链球菌败血症较多见。
  ④在产气荚膜杆菌败血症可出现较严重的溶血性贫血及肾衰竭,局部迁徙性病灶中有气体形成。厌氧菌常与需氧菌一起共同致成复数菌败血症,预后凶险。

·真菌败血症

  一般发生在严重原发疾病的病程后期,往往是患肝病、肾病糖尿病血液病或恶性肿瘤的慢性病人或是严重烧伤、心脏手术、器官移植的患者,他们多有较长时间应用广谱抗生素、肾上腺皮质激素及(或)抗肿瘤药物的历史。因此患本病的病人几乎全部都是机体防御功能低下者,且发病率近年来有升高趋势。真菌败血症的临床表现与其他败血症大致相同,且多数伴有细菌感染,故其毒血症症状往往被同时存在的细菌感染或原发病征所掩盖,不易早期明确诊断,因此当上述患者们所罹患的感染,在应用了足量的适宜的抗生素后仍不见好转时,须考虑到有真菌感染的可能。要做血、尿、咽拭子及痰的真菌培养,痰还可做直接涂片检查有无真菌菌丝和孢子。如果在多种或多次送检的标本中获得同一真菌结果时,则致病原即可明确。病损可累及心、肺、肝、脾、脑等脏器及组织,形成多发性小脓肿,也可并发心内膜炎、脑膜炎等。
  

诊断 

   详细询问病史和作详尽体检极为重要。凡有急性高热、白细胞及中性粒细胞明显增加,而无局限于某一系统感染的倾向时,或有局部病灶、导管及器械操作史等均应考虑有败血症的可能;血液或骨髓培养阳性为确诊的依据。应与伤寒、粟粒型结核、结缔组织病淋巴瘤等疾病鉴别。

·诊断依据

  由于败血症绝大多数继发于各种感染,又缺乏特异的临床表现,故易造成漏诊或误诊。为提高败血症的早期确诊率必须首先提高对败血症的警惕性,对可疑病例及时进行相应检查。因此对有发烧、白细胞总数及中性粒细胞升高,近期有呼吸道、消化道、尿路感染或烧伤、器械操作史以及各种局灶性感染虽经抗菌治疗而未能获有效控制者,均应高度怀疑有败血症之可能。血培养细菌阳性是败血症最可靠的诊断依据。如果血培养阴性而骨髓培养阳性,则其意义与血培养阳性相同。其他如痰、尿、胸水、腹水、脓性分泌物等的培养对明确诊断均有参考意义。LLT可用来检测血液、尿液、胸腹水等标本中有无内毒素,以证实是否为革兰阴性菌感染。据国内外报道已证实为革兰阴性球菌败血症患者的血浆中仅半数LLT呈阳性反应,即阳性可支持诊断,阴性不能排除诊断。如果血培养阴性,而在病程中出现眼结膜、口腔黏膜等瘀点、皮疹、肝脾大、迁徙性损害或脓肿,败血症之诊断也可基本成立。

检查

  血常规尤其是白细胞计数及分类的检查,可提示细菌感染的程度,但获得阳性病原菌对诊断和治疗均至关重要。为提高病原菌培养的阳性率,临床上应注意送检标本要及时(最好在投予抗生素之前);要多次;要多部位留取标本(如血、尿、便、骨髓、痰、分泌物等);标本的送检量不能太少(如血标本的送检血量最少要达到培养基的1/10,即5~10ml)。结合临床特点,必要时需多种可疑菌同时培养(普通细菌、厌氧菌、L型细菌、真菌等)同时送检。分离出病原后还应做药敏试验。在实验室操作的具体方法上,近年来改进很多,除原始的培养法外,还可利用:  ①同位素培养仪、气相谱仪、Malthus培养仪等特制的仪器进行血培养,能早期提示有无细菌生长;  ②血液微孔滤膜集菌法,能去除血清中抗生素,便于细菌生长;  ③溶解离心血培养法,有利于酵母菌的检出;  ④应用分子生物学技术的基因扩增法(PCR),在检测致病微生物方面更具快速、敏感、特异之特点。现已有能检测大肠杆菌、结核杆菌、金葡菌、真菌等试剂盒,可供临床使用;  ⑤鲎血溶解物试验(LLT),用来检测血、尿及胸腹水等标本中有无内毒素,以证实是否为革兰阴性菌感染;  ⑥免疫荧光和ELISA抗原检测;  ⑦铟标记的免疫球蛋白检测。
  肠球菌败血症肺部感染时X线可见肺部浸润阴影。
  

治疗 

   关键在于及时选用适当的抗菌药物,并予以休息及适量的营养。诊断基本肯定后应尽早治疗,在培养未获阳性结果前可根据细菌入侵途径及临床表现推测致病菌的种类给药,若获阳性培养而治疗效果欠佳时,则可按药物敏感试验选用适宜抗菌药物。革兰氏阳性球菌感染者可选用青霉素、红霉素、头孢菌素等;革兰氏阴性杆菌感染则选用庆大霉素、丁胺卡那霉素、头孢菌素及半合成广谱青霉素;厌氧菌感染则首选甲硝唑,也可选用青霉素、氯霉素、氯洁霉素等;败血症确为真菌所致则应选用二性霉素。此外,正确处理局部病灶及各阶段的突出矛盾(如感染性休克、弥漫性血管内凝血、心肾功能不全)亦很重要。

·基础治疗与对症治疗

  败血症患者的体质差,症状重,病情需持续一段时间,故在应用特效抗菌治疗的同时,还需注意补充各种维生素,能量合剂、甚至小量多次给予人血白蛋白(白蛋白)、血浆或新鲜全血以补充机体消耗、供给能量、加强营养、支持器官功能,及时纠正水与电解质紊乱,保持酸碱平衡,维持内环境稳定。有休克、中毒性心肌炎等严重毒血症表现时,可予升压药、强心药及(或)短程肾上腺皮质激素。高热剧烈头痛、烦躁不安者可予退热剂与镇静剂。需加强护理,注意防止继发性口腔炎、肺炎、泌尿系感染及褥疮等。

·抗菌治疗

  1.抗菌药物应用原则
  ①及时应用针对性强的抗菌药物是治疗败血症的关键。在尚未获得细菌学和药敏结果的情况下,要争取时间,先凭临床经验选择用药。待结果回报后,再结合临床表现及前期治疗反应予以调整。
  ②对病情危重者,宜选取两种抗菌药物联合应用(三联或四联应用的必要性不大)。
  ③对致病菌应是杀灭,而不是一时抑制,故抗菌药物的使用应足量,开始时剂量应偏大,分次静脉点滴投予,疗效宜长,一般3周以上,或在体温正常,症状消失后,再继续用药数天。有迁徙性病灶者,除局部治疗外,全身用药也应酌情延长。
  2.抗菌药物的选择
  ①葡萄球菌败血症:因金葡球菌能产生β-内酰胺酶的菌株已达90%左右,故青霉素G对其疗效很差,而第一、三代头孢菌素不同程度地抑制了β-内酰胺酶的作用,对其敏感的菌株可达90%,故现常选用头孢噻吩、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮/舒巴坦等,还可联合应用阿米卡星、庆大霉素,对耐甲氧西林的金葡菌首选万古霉素。
  ②革兰阴性杆菌败血症:氯霉素、氨苄西林。现已普遍耐药。第三代头孢菌素对此类菌有强抗菌活性,敏感率一般大于90%,第二代头孢菌素对大肠杆菌及肺炎杆菌也有抗菌活性。故对此类败血症可从第二、三代头孢菌素中选用一种,可与庆大霉素或阿米卡星联合,也可与哌拉西林联合。绿脓杆菌败血症时应用头孢克肟无效,以用头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦较好。或将上药与氨基糖甙类抗生素伍用,疗效也好。氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物对包括绿脓杆菌在内的G-杆菌均有较强的抗菌活性,且受外界影响小,与其他类抗菌药物未见交叉耐药性,副作用轻,临床上也常被选用。
  ③厌氧菌败血症:常呈复数菌混合感染,选药时应兼顾兼性厌氧菌或需氧菌。常选用的药物有氯霉素、万古霉素、林可霉素、克林霉素、羧苄西林、氨苄西林、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松、甲硝唑、替硝唑、环丙沙星及氧氟沙星等。
  ④真菌败血症:本世纪50年代用两性霉素B治疗本病,该药的抗真菌效果颇强,但因毒副作用大而限制了使用。此后相继出现的抗真菌药有球红霉素、氟胞嘧啶、克霉唑,或因抗真菌谱窄,或因肾毒和消化道反应明显,故常以两种药物联合应用,然疗效仍不理想,病人坚持长疗程有也有困难。80年代以来出现的咪康唑(达克宁)系人工合成的1-苯乙基咪唑衍生物,对念珠菌属、曲霉菌属、新隐球菌属等具有强大抗菌性,不必与其他抗真菌药伍用,静脉内、还可囊内、鞘内、创面多途径给药。氟康唑(大扶康)为新型三唑类抗真菌药,能特异、有效地抑制真菌甾醇合成,与血浆蛋白结合率低能渗透至体液,有静脉及口服两种剂型。上二药虽有一定毒副作用,患者尚能忍受,在监护重要脏器功能的条件下应用,现已较广泛。当真菌与细菌感染同时存在时,选药极为困难,杀死细菌,真菌泛滥,抑制了真菌,细菌又会成灾,大蒜注射液可同时控制真菌和细菌的生长,宜选用之,唯作用较弱,对严重感染往往不能奏效。

·其他治疗

  (1)酌情选用拮抗炎症介质和清除氧自由基的药物,如抗内毒素单抗,IL-1受体拮抗剂、脱苷脱氨酶抑制剂等。
  (2)局部治疗:对原发性或迁徙性的化脓性病灶,待成熟后均应及时切开引流。化脓性心包炎、关节炎、脓胸及肝脓肿在引流后局部还可注入抗菌药。对有梗阻的胆道、泌尿道感染,应考虑手术解除阻塞。
  (3)对基础疾病的治疗不可忽略。

预后

  近期败血症的病死率约30%~40%。影响预后的因素有:①年龄:老人,婴幼儿的病死率要比儿童、青年、中年患者高。②是否医院内感染,院内感染病死率75%~85%,院外感染病死率43%~56%,P<0.01,这与医院内感染的多系耐药菌株有关。③致病菌的种类。绿脓杆菌及真菌败血症的病死率高。④合并症多寡及严重程度。⑤基础疾病的严重程度等。
 

预防  

  对易患败血症的高危患者应密切观察病情变化,一旦出现败血症征象或疑似病情时要积极检查果断处理。对疖、痈等皮肤感染忌用挤压治疗法。留置体内的各种导管如有感染需及时拔除。烧伤病房及血液病患者接受化疗或骨髓移植时应采取严密隔离;传染病房住有或曾住过败血症患者的病房应加强消毒隔离措施,以防耐药的金葡菌、绿脓杆菌及真菌等蔓延。医疗用品(特别是医疗器械)的消毒应彻底,有条件最好使用一次性的医疗用品。工作人员中有慢性金葡菌携带者应暂时调离病房并予治疗,以保护抵抗力低下的患者免受感染。对部分患者可考虑应用免疫增强剂。