肺结核

  肺结核(pulmonary tuberculosis PTB)是由结核分枝杆菌引发的部感染性疾病。是严重威胁人类健康的疾病。结核分枝杆菌(简称结核菌,下同)的传染源主要是排菌的肺结核患者,通过呼吸道传播。健康人感染结核菌并不一定发病,只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织(WHO)统计表明,全世界每年发生结核病800~1000万,每年约有300万人死于结核病,是造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”, 认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。中国是世界上结核疫情最严重的国家之一。

病原学

  结核菌属分枝杆菌,于1882年由德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下,结核菌为细长稍弯曲或直的杆菌,大小为(0.3~0.6 μm)x(1~4μm)。单个散在,呈V、Y形,或条索状、短链状排列。结核菌是专性需氧菌,生长很缓慢,在固体培养基上,结核菌增代时间为18~20h,培养时间需8天以上至8周。在大部分培养基上菌落呈粗糙型。具有抗酸和抗酸性酒精脱色的特点,故又称之为抗酸杆菌。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型,为结核分枝杆菌复合群,其中人型、牛型和非洲型为致病菌。

流行病学

  一、传染源:结核病的传染源主要是痰涂片或培养阳性的肺结核患者,其中尤以是涂阳肺结核的传染性为强。
  二、传播途径:结核菌主要通过呼吸道传染,活动性肺结核患者咳嗽、喷嚏或大声说话时,会形成以单个结核菌为核心的飞沫核悬浮于空气中,从而感染新的宿主。此外,患者咳嗽排出的结核菌干燥后附着在尘土上,形成带菌尘埃,亦可侵入人体形成感染。经消化道、泌尿生殖系统、皮肤的传播极少见。
  三、易感人群:糖尿病、矽肺、肿瘤、器官移植、长期使用免疫抑制药物或者皮质激素者易伴发结核病,生活贫困、居住条件差、以及营养不良是经济落后社会中人群结核病高发的原因。越来越多的证据表明,除病原体、环境和社会经济等因素外,宿主遗传因素在结核病的发生发展中扮演着重要角色,个体对结核病易感性或抗性的差异与宿主某些基因相关。现已筛选出多种人的结核病相关候选基因,例如三类HLA基因区多态性与结核病易感性的关系在国内外均有报道,以Ⅱ类基因为多;在非洲和亚洲人群中的研究表明人类SLC11A1基因多态性与结核病易感性相关。所以,并非所有传染源接触者都可能被感染,被感染者也并不一定都发病。

发病机制

·结核菌的致病性和毒力

  结核菌不像许多细菌有内毒素、外毒素,不存在能防止吞噬作用的荚膜,以及与致病能力相关联的细胞外侵袭性酶类。其毒力基础不十分清楚,可能与其菌体的成分有关。其他类脂质如硫脂质也与结核菌的毒力有关,它不仅增加了索状因子的毒性,且抑制溶酶体——吞噬体的融合,促进结核菌在巨噬细胞内的生长繁殖。磷脂能够刺激机体内单核细胞的增殖、类上皮细胞化、朗汉斯巨细胞的形成。蜡质D是分枝菌酸阿糖阗乳聚糖和粘肽相结合的复合物,具有佐剂活性,刺激机体能产生免疫球蛋白,对结核性干酪病灶的液化、坏死、溶解和空洞的形成起重要作用。除了以上类脂质成分外,多糖类物质是结核菌细胞中的重要组成物质,多糖类物质在和其他物质共存的条件下才能发挥对机体的生物学活性效应。多糖是结核菌菌体完全抗原的重要组成成分,具有佐剂活性作用,能对机体引起嗜中性多核白细胞的化学性趋向反应。结核菌的菌体蛋白是以结合形式存在于菌细胞内,是完全抗原,参与机体对结核菌素的反应。

·发病过程

  Dannenberg等将结核菌感染和发病的生物学过程可分为起始期、T细胞反应期、共生期和细胞外繁殖传播期。侵入呼吸道的结核菌被肺泡巨噬细胞吞噬。细菌在肺泡巨噬细胞内存活和复制,便扩散至邻近非活化的肺泡巨噬细胞和形成早期感染灶。否则若被杀灭,则不留任何局部证据。在T细胞反应期,结核菌在巨噬细胞内的最初生长,形成中心呈固态干酪坏死的结核灶,它能限制结核菌继续复制。由T细胞介导的细胞免疫(cell mediated immunity,CMI)和迟发性变态反应(delay type hyperensitivity,DTH)在此形成,从而对结核病发病、演变及转归产生决定性影响。大多数感染者发展至T细胞反应期,仅少数发生原发性结核病。大部分感染者结核菌可以持续存活,细菌与宿主处于共生状态。纤维包裹的坏死灶干酪性中央部位被认为是持续存在的主要场所。低氧、低pH和抑制性脂肪酸的存在使细菌不能增殖。宿主的免疫机制亦是抑制细菌增殖的重要因素,免疫损害便可引起受抑制结核菌的重新活动和增殖,大量结核菌从液化干酪灶释放形成播散。

病理改变

  人体免疫力及变态反应性、结核菌入侵的数量及其毒力,与结核病变的性质、范围,从一种病理类型转变为另一类型的可能性与速度均有密切关系。
  (一)渗出性病变:表现为充血、水肿与白细胞浸润。早期渗出性病变中有嗜中性粒细胞,以后逐渐被巨噬细胞和淋巴细胞所代替。在巨噬细胞内可见到被吞噬的结核菌。渗出性病变通常出现在结核炎症的早期或病灶恶化时,亦可见于浆膜结核。当病情好转时,渗出性病变可完全消散吸收。
  (二)增殖性病变:开始时可有一短暂的渗出阶段。当巨噬细胞吞噬并消化了结核菌后,菌的磷脂成分使巨噬细胞形态变大而扁平,类似上皮细胞,称“类上皮细胞”。 类上皮细胞具有吞噬作用,胞浆内含有多量酯酶,能溶解和消化结核菌。类上皮细胞是增殖性改变的主要成份,在结核病诊断上具有一定的特异性。类上皮细胞聚集成团,中央可出现朗汉斯巨细胞。类上皮细胞、朗汉斯巨细胞和淋巴细胞浸润,形成了典型的类上皮样肉芽肿结节,为结核病的较具特征性的病变。这种结节形成的过程,就是巨噬细胞吞噬、杀死结核菌,使病变局限化,以防止细菌播散的过程。大多数结核菌在类上皮样肉芽肿结节形成过程中已被消灭,抗酸染色时,结节内一般查不到结核菌。增生为主的病变多发生在菌量较少、人体CMI占优势的情况下。
  (三)干酪样坏死:常发生在渗出或增生性病变的基础上。若机体抵抗力降低、菌量过多、变态反应强烈,渗出性病变中结核菌战胜巨噬细胞后不断繁殖,使细胞混浊肿胀后,发生脂肪变性,溶解碎裂,直至细胞坏死。炎症细胞死后释放蛋白溶解酶,使组织溶解坏死,形成凝固性坏死。因含多量脂质使病灶在肉眼观察下呈黄灰色,质松而脆,状似干酪,故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结构的坏死组织。在质硬无液化的干酪坏死物中,结核菌由于缺氧和菌体崩解后释放出脂酸,抑制结核菌的生长,故很难找到。干酪坏死物质在一定条件下亦可液化,其机制尚不完全清楚,可能与中性白细胞分解产生的蛋白分解酶有关,亦可能与机体变态反应有关。干酪液化后,坏死物质就沿支气管排出或播散到其它肺叶,造成支气管播散。原干酪灶则演变成空洞,并有大量结核菌生长繁殖,成为结核病的传染源。
  上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶中,但通常以其中一种为主。例如在渗出性及增殖性病变的中央,可出现少量干酪样坏死;而变质为主的病变,常同时伴有程度不同的渗出与类上皮样肉芽肿结节的形成。

临床表现

·疾病症状

  全身症状:肺结核患者常有一些结核中毒症状,其中发热最常见,一般为午后37.4℃~38℃的低热,可持续数周,热型不规则,部分患者伴有脸颊、手心、脚心潮热感。急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎、空洞形成或伴有肺部感染时等可表现为高热。夜间盗汗亦是结核患者常见的中毒症状,表现为熟睡时出汗,几乎湿透衣服,觉醒后汗止,常发生于体虚病人。其他全身症状还有疲乏无力、胃纳减退、消瘦、失眠、月经失调甚至闭经等。
  咳嗽:常是肺结核患者的首诊主诉,咳嗽三周或以上,伴痰血,要高度怀疑肺结核可能。肺结核患者以干咳为主,如伴有支气管结核,常有较剧烈的刺激性干咳;如伴纵隔、肺门淋巴结结核压迫气管支气管,可出现痉挛性咳嗽。
  咳痰:肺结核病人咳痰较少,一般多为白色黏痰,合并感染、支气管扩张常咳黄脓痰;干酪样液化坏死时也有黄色脓痰,甚至可见坏死物排出。
  咯血:当结核坏死灶累及肺毛细血管壁时,可出现痰中带血,如累及大血管,可出现量不等的咯血。若空洞内形成的动脉瘤或者支气管动脉破裂时可出现致死性的大咯血。肺组织愈合、纤维化时形成的结核性支气管扩张可在肺结核痊愈后反复、慢性地咯血或痰血。
  胸痛:胸痛并不是肺结核的特异性表现,靠近胸膜的病灶与胸膜粘连常可引起钝痛或刺痛,与呼吸关系不明显。肺结核并发结核性胸膜炎会引起较剧烈的胸痛,与呼吸相关。胸痛不一定就是结核活动或进展的标志。
  呼吸困难:一般初发肺结核病人很少出现呼吸困难,只有伴有大量胸腔积液、气胸时会有较明显的呼吸困难。支气管结核引起气管或较大支气管狭窄、纵隔、肺门、气管旁淋巴结结核压迫气管支气管也可引起呼吸困难。晚期肺结核,两肺病灶广泛引起呼吸功能衰竭或伴右心功能不全时常出现较严重的呼吸困难。
  结核性变态反应:可引起全身性过敏反应,临床表现类似于风湿热,主要有皮肤的结节性红斑、多发性关节痛、类白塞病和滤泡性结膜角膜炎等,以青年女性多见。非甾体类抗炎药物无效,经抗结核治疗后好转。
  总之,肺结核并无非常特异性的临床表现,有些患者甚至没有任何症状,仅在体检时发现。如伴有免疫抑制状态,临床表现很不典型,起病和临床经过隐匿;或者急性起病,症状危重,且被原发疾病所掩盖,易误诊。

患者体征

  患肺结核时,肺部体征常不明显且没有特异性。肺部体征常与病变部位、性质、范围及病变程度相关。肺部病变较广泛时可有相应体征,有明显空洞或并发支气管扩张时可闻及细湿啰音。若出现大面积干酪性肺炎可伴有肺实变体征,如语颤增强,叩诊呈实音或浊音,听诊闻及支气管呼吸音。当形成巨大空洞时,叩诊呈过清音或鼓音,听诊闻及空洞性呼吸音。支气管结核常可闻及局限性的哮鸣音。两肺广泛纤维化、肺毁损时,患侧部位胸廓塌陷,肋间隙变窄,气管移位,其他部位可能由于代偿性肺气肿而出现相应的体征,如叩诊呈过清音,呼吸音降低等。

主要特点

  原发性肺结核:本病初期,多无明显症状。或起病时略有发热、轻咳或食欲减退;或发热时间可达2~3周,伴有精神不振、盗汗、疲乏无力、饮食减退、体重减轻等现象;也有的发病较急,尤其是婴幼儿,体温可高达39℃~40℃,持续2~3周,以后降为低热。儿童可伴有神经易受刺激、容易发怒、急噪、睡眠不好,甚至腹泻、消化不良等功能障碍表现。肺部检查多无明显的阳性体征,只有在病灶周围有大片浸润或由于支气管受压造成部分或全肺不张时可叩出浊音,听到呼吸音减低或局限性干湿罗音。
  血行播散性肺结核:急性患者起病多急,有高热(稽留热或驰张热),部分病例体温不太高,呈规则或不规则发热,常持续数周或数月,多伴有寒战、周身不适、精神不振、疲乏无力及全身衰弱;常有咳嗽,咳少量痰,气短,肺部结节性病灶有融合趋向时可出现呼吸困难;部分病人有胃肠道症状,如胃纳不佳、腹胀、腹泻便秘等;少数病人并存结核性脑膜炎,急性粟粒性肺结核并存脑膜炎者可占67.7%,常有头疼、头晕、恶心、呕吐、羞明等症状。亚急性血行播散性患者的症状不如急性显着而急骤;不少病人有反复的、阶段性的发热畏寒,或者有慢性结核中毒症状,如微汗、失眠、食欲减退、消瘦等;有些病人有咳嗽、胸痛及血痰,但均不严重。慢性血行播散性肺结核由于病程经过缓慢,机体抵抗力较强,代偿功能良好,症状不如亚急性明显。
  继发性肺结核:发病初期一般可无明显症状。病变逐渐进展时,可出现疲乏、倦怠、工作精力减退、食欲不振、消瘦、失眠、微热、盗汗、心悸等结核中毒症状。但大多数病人因这些症状不显着而往往察觉不到。如病变不断恶化,活动性增大,才会出现常见的全身和局部症状,如发烧、胸痛、咳嗽、吐痰、咯血等。
  大叶性干酪性肺炎发病很急,类似大叶性肺炎。患者有高热、恶寒、咳嗽、吐痰、胸痛、呼吸困难、痰中带血等现象,可呈39℃~40℃的稽留热,一般情况迅速恶化,并可出现紫绀。胸部阳性体征可有胸肌紧张、浊音、呼吸音粗糙或减弱,或呈支气管肺泡音,背部尤其肩胛间部有大小不等的湿罗音等。
  慢性病例多数表现为慢性病容,营养低下;一般有反复出现的结核中毒症状及咳嗽、气短或紫绀等;慢性经过,病变恶化、好转与静止交替出现,随着病情的不断演变,代偿机能逐步丧失。体征可见胸廓不对称,气管因广泛纤维性变而移向患侧。患侧胸廓凹陷,肋间隙狭窄,呼吸运动受限,胸肌萎缩,病变部位叩浊,而其它部位则有肺气肿所致的“匣子音”。局部呼吸音降低,可听到支气管呼吸音或空洞性呼吸音,并有干湿罗音,肺下界可降低,心浊音界缩小。肺动脉第二音可因肺循环压力增高而亢进。有的病人可出现杵状指。

疾病诊断

·病原学检查

  包括直接镜检法,分离培养法,分子生物学检测和药物敏感试验等。

·组织学病理检查

  其重要性仅次于细菌学检查,详见本文的【病理】部分。

·影像学检查

  (一)X线胸片检查
  是诊断肺结核最传统、方便而快速的必备检查,对了解病变的部位、范围、性质并了解病情的演变有重要价值。不同类型的肺结核均有其X线影像特征。
  ⒈原发综合征:典型的病变表现为哑铃状双极现象,一端为肺内原发灶,另一端为同侧肺门和纵隔肿大的淋巴结,中间为发炎的淋巴管。肺部原发结核病灶一般为单个,开始时呈现软性、均匀一致、边界比较明确的浸润改变,如果病变再行扩大,则可累计整个肺叶。淋巴管炎为一条或数条自病灶向肺门延伸的条索状阴影。同侧肺门和纵隔肿大的淋巴结,边缘光整或呈分叶状。肿大淋巴结压迫支气管使之狭窄阻塞时,则在肺门附近呈基底向肺门、尖端向肺边缘的三角形阴影。这种肺段或肺叶不张多见于右肺中叶,有时在右上叶前段发生。
  ⒉血行播散性肺结核:表现为两肺广泛均匀分布的密度和大小相近的粟粒状阴影,即所谓“三均匀”X线征。亚急性和慢性血行播散性肺结核的粟粒状阴影则分布不均匀,新旧不等,密度和大小不一。
  ⒊继发性肺结核:病灶多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段,病变可局限也可多肺段侵犯,X线影像可呈多形态表现(即同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变),也可伴有钙化。可伴有支气管播散灶和胸腔积液、胸膜增厚与粘连。易合并空洞,典型的结核空洞表现为薄壁空腔影,内壁光整,有时有液平,可见引流支气管;不典型的结核空洞可分无壁、张力、干酪厚壁或椭圆形,其周围可以没有或有多少不等的周围炎和纤维性变。干酪性肺炎病变往往限于一个肺段或一个肺叶。初期病变呈毛玻璃样、弥漫性的炎性阴影,其密度较一般肺炎的单纯渗出性阴影更高。在大块炎性阴影中隐约可见密度高的干酪性病灶。病变溶解后,可在浓密的炎性阴影中出现形态不一、大小不等的透明区。小叶性干酪性肺炎的溶解则不明显。呈球形病灶时(结核球)直径多在3 cm以内,周围可有卫星病灶,内侧端可有引流支气管征,病变吸收慢(一个月以内变化较小)。晚期肺结核可见蜂窝肺、毁损肺,常表现为两肺或一侧肺的广泛纤维性变、厚壁纤维空洞和沿支气管播散灶,可发生由大量纤维组织和肺气肿所致的胸廓畸形、纵隔移位、膈肌下降、垂位心、垂柳状肺纹和胸膜增厚等种种不同影象。
  (二)胸部CT扫描
  对X线胸片有补充性诊断价值。肺结核的胸部CT表现可归纳为“三多三少”,即多形态、多部位、多钙化和少肿块、少堆聚、少增强。胸部CT扫描可发现胸内隐匿部位病变,包括气管、支气管内的病变;早期发现肺内粟粒阴影;诊断有困难的肿块阴影、空洞、孤立结节和浸润阴影和鉴别诊断;了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况,鉴别纵隔淋巴结结核与肿瘤;少量胸腔积液、包裹积液、叶间积液和其它胸膜病变的检出;囊肿与实体肿块的鉴别等。
  (三)其他影像学检查
  胸部MRI扫描对肺结核的诊断价值不如胸部CT,但可作为X线和胸部CT扫描的补充,例如用于观察合并支气管结核时气管狭窄的范围和程度。此外,有报道称放射性核素扫描对诊断肺结核有一定的价值,但由于目前缺乏对结核病灶特异性的显像剂,此法诊断结核准确性并不高,需和其它诊断技术联合应用。

·内镜检查

  (一)支气管镜检查:常用方法包括:①支气管镜直视下观察病变部位;②直视下病变或可疑病变部位的活检和刷检;③支气管镜介导下可疑病变区域行支气管肺泡灌洗术。通过这些方法获取病原学和组织病理学依据,从而提高肺结核的诊断敏感性和特异性。支气管镜检查尤其适用于痰涂片阴性和伴有支气管结核堵塞支气管的病例。
  (二)胸腔镜检查:有普通胸腔镜(Thoracoscopy)和电视胸腔镜(Video Assisted Thoracic Surgery,VATS)之分,检查部位主要是胸膜腔内胸膜或肺表面病变,应用穿刺获组织作病理诊断,是肺结核诊断的有效手段之一。
  (三)纵隔镜检查:纵隔镜检查术是一种比较安全,可靠的检查手段,尤其是对诊断困难的肺结核合并纵隔淋巴结肿大者提供了有价值的诊断方法。

·穿刺活检技术

  (一)经皮肺穿刺术:对于靠近胸壁的周围性病变,在B超或CT引导下进行经皮肺穿,获取活组织进行组织病理学和细菌学检查,是一项提高疑难肺结核诊断率的有效手段。
  (二)胸膜穿刺活检术:胸膜活检方法一般为经胸壁针刺活检,国外最常用为Cope与Abrams穿刺针,国内有作者采用改良的Cope穿刺针取得了较好效果。最近有不少作者应用Tru-cut和Vacc-cut细针进行胸膜活检。肺结核合并结核性胸膜炎时,此项检查有助于确诊。

·结核菌素试验

  我国以前使用的结核菌素为旧结结核菌素(OT,Old Tuberculin),OT为结核菌液体培养基中提取的含结核菌体蛋白及代谢产物的物质。目前所使用的PPD(结核菌纯蛋白衍生物)则为由结核菌菌体制取的纯蛋白衍生物,无非特异性反应。使用时用5u(1:2000)于前臂屈侧皮内注射,72小时测量局部硬结反应的横径和竖径求其平均直径进行记录。如有水泡、丘疹、淋巴管炎等反应,也应加以注明。结果判定:阴性:局部硬结平均直径0~4mm;弱阳性(1+):5~9mm;阳性(2+):10~19mm;强阳性(3+):20mm及以上或无论大小伴局部水疱形成。短期内重复进行结核菌素试验可出现复强效应而出现增强的阳性结果,会误导临床诊断,因此主张在3个月内不进行重复的结素试验。
  试验阳性反应表明受试者感染了结核菌,但不一定患有活动性结核病。结素试验对婴幼儿的诊断价值比成年人大。 3岁以内的婴幼儿未接种过卡介苗而结素阳性反应者,应视为新近感染结核菌。试验反应强阳性可见于结核病患者或感染结核菌未发病者。强阳性人群结核病的发病率高,在未找到病变时并有结核发病的高危因素如密切接触史、需服用免疫抑制药物等人群可作预防性治疗。
  结核菌素试验阴性除了表明未感染结核菌外,还可见于:结核菌感染后需4~8周免疫反应才能充分建立,此前结素试验可为阴性;患急性传染病、发热、使用免疫抑制剂等;免疫功能低下如重症结核病、慢性消耗性疾病、肿瘤、艾滋病、高龄等。

·其它实验室检查

  包括血清抗结核抗体、血常规、血沉、C反应蛋白等检查。血清学抗结核抗体阳性是结核病的快速辅助诊断手段,但由于特异性欠强,敏感性较低,尚需进一步研究。血常规可无变化,或有白细胞轻度增高,个别患者甚至有类白血病反应。血沉和C反应蛋白增高,但无特异性。
  当患者具有以下症状时,应高度怀疑肺结核可能:长期低热、咯血或痰中带血、咳嗽≥3周,经抗炎治疗疗效不佳,尤其是有结核病密切接触史,或者伴有结核病好发的高危因素如糖尿病、矽肺、肿瘤、器官移植、长期使用免疫抑制药物或者皮质激素者。对怀疑肺结核的患者应进行痰抗酸杆菌涂片和分枝杆菌培养,可反复多次进行;并进行X线胸片检查,必要时行胸部CT扫描和支气管镜检查或组织病理学检查。痰抗酸杆菌涂片阳性或(和)分枝杆菌培养阳性结合肺部病变,肺结核的诊断不难得出。

·诊断标准

  我国建国后曾采用前苏联1948年制定的肺结核病“十大分类法”。后于1978年在广西柳州召开的全国结核病防治工作会议上,首次制定了适合当时情况的我国肺结核分类法(五型)。近年,随着结核病控制研究的发展,产生了一系列新的观点与概念,为适应结核病控制和临床工作的实际需要,于1998年修改、制定,将肺结核分为以下三大类型。
  ⒈原发性肺结核(代号:I型)
  原发性肺结核为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核。
  ⒉血行播散性肺结核(代号:II型)
  此型包括急性血行播散性肺结核(急性粟粒性肺结核),及亚急性、慢性血行播散性肺结核。
  ⒊继发性肺结核(代号:III型)
  继发性肺结核是肺结核中的一个主要类型,可出现以增殖病变为主、浸润病变为主、干酪病变为主或以空洞为主等多种病理改变,在影象学上主要表现为浸润性肺结核、干酪性肺炎、结核球,和慢性纤维空洞型肺结核等。
  这三大类型肺结核的诊断主要参考上述中各型肺结核的症状和体征特点以及影像学特征,结合患者的病史及其胸部X线或(和)胸部CT 影象表现做出。

·鉴别诊断

  由于肺结核的临床表现缺乏特征性,与许多肺部疾病相似,因此在诊断时必须做好详细的病史采集、体格检查、实验室检查,必要时进行创伤性检查。肺结核主要应与以下疾病进行鉴别:
  一、非结核分枝杆菌肺病:本病的临床表现与肺结核相似,难以鉴别。影像学检查提示肺内病变多以增殖、纤维条索为主,常有空洞形成,可表现为多房性,往往侵犯两胸膜下的肺组织,以薄壁为主。病变多累及胸膜。临床上可见症状与病变的分离现象,即患者肺部病变较广泛,而症状相对较轻。
  组织病理所见亦与肺结核很难鉴别,但干酪坏死较少,纤维或玻璃样变较多,机体组织反应较弱。如有坏死,则坏死物往往比较稀薄。
  未使用过抗结核药物的新发肺结核病人,其致病菌如对一线抗结核药物耐药尤其是耐多种药物者,应高度怀疑非结核分枝杆菌肺病。本病的确诊主要依赖于菌种鉴定。
  二、肺癌:中央型肺癌常有痰中带血,肺门附近有阴影,与肺门淋巴结结核相似。周围型肺癌可呈团块、分叶状块影,需与结核球鉴别。肺癌多见于40岁以上嗜烟男性;常无明显结核中毒症状,多有刺激性咳嗽、胸痛及进行性消瘦。X线胸片示团块状病灶边缘常有切迹、小毛刺,周围无卫星灶,胸部CT扫描对可进一步鉴别,增强扫描后肺癌病灶常有增强。结合痰菌、脱落细胞检查及通过纤支镜检查及活检等,常能及时鉴别。但需注意有时肺癌与肺结核可以并存。临床上难以完全排除肺癌者,结合具体情况,必要时可考虑剖胸控查,以免贻误治疗时机。
  三、肺炎:典型肺炎链球菌肺炎与继发性肺结核区别不难。继发性肺结核主要表现为渗出性病变或干酪性肺炎时,需与肺炎特别是肺炎链球菌肺炎鉴别。肺炎链球菌性肺炎起病急骤、高热、寒战、胸痛伴气急,咳铁锈色痰,X线胸片病变常局限于一叶,血白细胞总数及中性粒细胞增多,痰涂片或培养可分离到细菌,抗酸杆菌或分枝杆菌阴性,抗生素治疗有效。干酪样肺炎则多有结核中毒症状,起病较慢,咳黄色粘液痰,X线胸片病变可波及右上叶尖,后段,呈云絮状、密度不均,可出现虫蚀样空洞,抗结核治疗有效,痰中易找到抗酸杆菌或分枝杆菌。
  有轻度咳嗽、低热的支原体肺炎、病毒性肺炎或过敏性肺炎(嗜酸性粒细胞肺浸润症)在X线上的炎症征象,与早期继发性肺结核相似,对这一类一时难以鉴别的病例,不宜急于抗结核治疗,应先行结核相关检查如PPD试验,血清结核抗体,痰抗酸杆菌涂片等,如仍无法鉴别,可行抗炎治疗后复查。支原体肺炎通常在短时间内(2-3周)可自行消散;过敏性肺炎的肺内浸润常呈游走性,血中嗜酸性粒细胞增多。
  四、肺脓肿:肺脓肿起病较急,高热、大量脓痰,空洞以厚壁多见,内常有液平面。肺结核空洞则多发生在肺上叶,空洞壁较薄,洞内很少有液平面。此外,肺脓肿痰中无抗酸杆菌或分枝杆菌,但有多种其他细菌,血白细胞总数及中性粒细胞增多 ,抗生素治疗有效。继发性肺结核中形成慢性纤维空洞合并感染时易与慢性肺脓肿混淆,后者痰抗酸杆菌或分枝杆菌阴性。
  五、支气管扩张:有慢性咳嗽、咳痰及反复咯血,需与继发性肺结核鉴别。支气管扩张的痰结核菌阴性,X线胸片多无异常发现或仅见局部肺纹理增粗或卷发状阴影,CT尤其是高分辨CT有助确诊。需注意两种疾病可同时存在,而且结核病本身可导致支气管扩张,此时判定结核的活动性非常重要。

疾病治疗

·化学治疗的理论基础

  结核病灶中的菌群不均一,初治结核菌中大部分对一线抗结核药物敏感,但有少量天然耐药菌,耐利福平发生的概率为10-8,异烟肼,链霉素和乙胺丁醇为10-6,如使用单一抗结核药物,敏感菌被杀灭,耐药菌大量生长而取代成为主要菌群,会造成临床耐药病例。联合用药具有交叉杀灭细菌的作用,可有效防止耐药的产生。此外,病灶中的结核菌的代谢状态也可影响化疗的结果。现在普遍认为,结核病灶中存在4种不同状态的菌群,A群为持续生长繁殖菌,B群为间断繁殖菌,C群为酸性环境中半休眠状态菌,D群为完全休眠菌。一线抗结核药物并非对所有代谢状态的细菌有效,例如链霉素对C群菌完全无效,只有吡嗪酰胺对此菌群作用最强。B、C群结核菌可保持在体内很长时间,化疗药物应使用足够的疗程才能杀灭。因此,如果使用的化疗药物不当或者疗程不够时,B、C群结核菌往往不能被完全消灭,很容易造成复发。

·化学治疗的基本原则

  肺结核的治疗以化学治疗为主,其原则为:早期、规律、全程,适量、联合。
  (一)早期:肺结核病早期,肺内病灶血液供应好,有利于药物的渗透和分布,同时巨噬细胞活跃,可吞噬大量结核菌,有利于促进组织的修复和有效地杀灭结核菌,所以应尽可能早地发现和治疗肺结核。
  (二)规律:按照化疗方案,规律投药可保持相对稳定的血药浓度,以达到持续的杀菌作用。反之,血药浓度不稳定,在低浓度时达不到最低抑菌浓度,反而会诱导细菌的耐药性。
  (三)全程:肺结核患者服用抗结核药物后,短期内症状会显着改善,2个月左右大部分敏感菌被消灭,但部分非敏感菌和细胞内的结核菌仍然存活,只有坚持用药才能最终杀灭这部分细菌,达到减少复发的目的。
  (四)适量:过量使用抗结核药物,会增加药物的不良反应,用量不足则可诱导耐药产生,因此在化疗过程中必须根据患者的年龄、体重,给予适当的药物剂量。
  (五)联合:联合不同机制的抗结核药物,可以利用多种药物的交叉杀菌作用,不仅能提高杀菌灭菌效果,还能防止产生耐药性。

·抗结核药物

  一线抗结核药物
  ⒈异烟肼(isoniazid  INH):INH是最强的抗结核药物之一,是治疗结核病的基本药物,其作用机制可能是通过细菌内触酶—过氧化酶的活化作用,抑制敏感细菌分枝菌酸(mycolic acid)的合成而使细胞壁破裂。抑制细菌叶酸的合成。此药能杀死细胞内外生长代谢旺盛和几乎静止的结核菌,是一个全效杀菌剂。
  ⒉利福平(甲哌利福霉素,rifampin  RFP):RFP为半合成广谱杀菌剂,与依赖于DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合,抑制细菌RNA的合成,防止该酶与DNA连接,从而阻断RNA转录过程。与异烟肼一样,本品属于全效杀菌剂,能杀死细胞内外生长代谢旺盛和几乎静止的结核菌。
  ⒊链霉素(streptomycin  SM):SM属于氨基糖苷类抗生素,其抗菌机制为抑制细菌蛋白质的合成,对结核菌有较强的抗菌作用。SM主要通过干扰氨酰基-tRNA和核蛋白体30S亚单位结合,抑制70S复合物形成,从而抑制肽链的延长,影响合成蛋白质,最终导致细菌死亡。但本品只能杀灭细胞外的结核菌,在pH中性时起作用,不易通过血脑屏障及透入细胞内,属于半效杀菌剂。
  ⒋吡嗪酰胺(pyrazinamide PZA):本品为烟酰胺的衍生物,具有抑菌或杀菌作用,取决于药物浓度和细菌敏感度。本品仅在pH偏酸时(pH≤5.6)有抗菌活性,为半效杀菌剂。
  ⒌乙胺丁醇(ethambutol  EMB):本品为合成抑菌抗结核药。其作用机制尚未完全阐明,可能为抑制RNA合成。有研究认为可以增加细胞壁的通透性,渗入菌体内干扰RNA的合成,从而抑制细菌的繁殖。本品只对生长繁殖期的结核菌有效。
  ⒍氨硫脲(结核胺, thiosemicarbazone,TB1);本品为抑菌剂,作用机制尚不十分清楚。有研究认为,TB1易与铜生成一种络合物,使结核菌缺少铜离子,也可能有碍核酸的合成,并使菌体形态发生变化,如失去正常大小、颗粒样变性、产生线状或球菌状变形、抗酸染色反应减失等。
  二线抗结核药物
  ⒈对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid  PAS):PAS对结核菌有抑制作用。本品为对氨基苯甲酸(PABA)的同类物,通过对叶酸合成的竞争性抑制作用而抑制结核菌的生长繁殖。
  ⒉丙硫异烟胺(prothionamidam, 1321th ,PTH):本品为异烟酸的衍生物,化学结构类似于氨硫脲(TB1),弱杀菌剂,作用机制尚不明确,可能对肽类合成具抑制作用。本品对结核菌的作用取决于感染部位的药物浓度,低浓度时仅具抑菌作用,高浓度具杀菌作用。
  ⒊阿米卡星(丁胺卡那霉素,amikacin,AMK,AK):属于氨基糖苷类药物,在试管中对结核菌是一种高效杀菌药。AMK的作用机制是与30S亚单位核糖体结合,干扰蛋白质的合成而产生抗菌作用。对耐SM的菌株仍然有效。
  ⒋卷曲霉素(capreomycin  CPM):CPM是从卷曲链霉菌属中获得的一种杀菌剂,为多肽复合物,是有效的抗结核药物,对耐SM、卡那霉素(KM)或AMK的细菌仍然有效。作用机制与氨基糖苷类药物相同。
  ⒌利福喷汀(环戊哌利福霉素,rifapentine, DL473, RPE, RPT):利福类药物,作用机制与RFP相同。试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍,在小鼠体内的抗结核作用也优于RFP,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍。所以,RPE是一种高效、长效抗结核药物。
  ⒍利福布汀(rifabutin,RFB,RBU):利福类药物,作用机制与RFP相同,是由S类利福霉素衍生而来的半合成的抗生素。耐RFP的结核菌可能同时耐RBU,但有研究结果表明,耐RFP结核菌对本品仍有31%的敏感度。
  氟喹诺酮类药物在肺结核治疗中的应用
  第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分枝杆菌活性,氟喹诺酮类药物的主要优点是易经胃肠道吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,不良反应相对较小,适合于长程给药。这类化合物通过抑制结核菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。目前国内较常用于肺结核治疗的氟喹诺酮类药物主要有氧氟沙星(ofloxacin, OFLX)、左氧氟沙星(levofloxacin,LVFX)、加替沙星 (gatifloxacin, GAFX)和莫西沙星(moxifloxacin, MXFX)等,效果上以MXFX和GAFX最佳,然后依次为LVFX和OFLX。此外,还有抗结核疗效与OFLX相似的环丙沙星(ciprofloxacin,CPFX)(MIC约0.5~2μg/ml)和疗效可与MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX,且有研究证明,该药在试管内和RFP有拮抗作用,与茶碱类药物同时使用时,易使后者在体内蓄积;光敏反应则限制了SPFX的应用。如此种种,使得CPFX和SPFX在抗结核治疗的使用中并不广泛。
  国外发达国家已将氟喹诺酮类药物用于各种类型的肺结核,根据我国的实际,氟喹诺酮类药物主要用于以下几种情况:①耐药肺结核,尤其是耐多药肺结核(MDR-PTB);②肺结核病人因种种原因不能耐受传统抗结核药物者。考虑到氟喹诺酮类药物间的交叉耐药性,只要条件许可,氟喹诺酮类药物可用至最高级,以求达到最佳的抗结核效果,对于MDR-PTB尤应如此。
  复合制剂
  复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂以及物理组合和化学组合等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。物理组合的复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性。化学组合的复合制剂不仅可提高依从性,也能起到增进药物疗效的作用。
  ⒈固定剂量复合制剂(Fixed Dose Combination,FDC)
  属于物理组合的复合制剂,是根据化疗方案的要求将几种不同的抗结核药物按一定剂量配方制成复合的抗结核药片或胶囊,有利于病人的治疗管理、提高病人的用药依从性、防止单一药物治疗结核病的现象发生。常用的有FRP、INH、PZA固定剂量复合制剂和RFP、INH固定剂量复合制剂。
  ⒉杀菌剂+增效剂的复合制剂
  例如利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以增进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(Tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,使小鼠肺脏活菌数下降的效果明显强于游离RFP。
  ⒊化学组合形式的复合制剂
  对氨基水杨酸异烟肼片(Pasiniazide, Pa)是这类药物的成功品种,其化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸盐,是INH与PAS的化学分子结合形式。疗效不仅高于单剂INH,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS。对耐INH或PAS的菌株仍然有效。Pa口服后崩解快速而完全,最终以分子化合物的形式被肠绒毛吸收,肺内外分布较好,能够很轻易地到达骨骼、淋巴和脑脊液等部位。而且毒性低、耐受性良好、耐药发生率低。由于其小剂量片剂、服用方便和较低的不良反应,更适合在儿童肺结核患者中应用。

·用药方法

  (一)顿服法:抗结核药物的服用方法原本和大多数药物一样,也是每日多次服药,当时的理论依据是:抗结核药物对结核菌的作用与药物在血液中的持续血浓度有关。后经研究认为,抗结核药物的杀菌作用不在于经常维持一定水平的药物浓度,而在于短时间较高的血药峰浓度。抗结核药物服用1~2小时,血液内药物浓度达高峰,若欲提高血中的高峰浓度,需增加药物的一次服用剂量。血中药物峰浓度越高,接触结核菌的时间越长,杀菌或抑菌效果越好。印度马德拉斯化疗研究中心曾就此进行过对比研究,发现异烟肼每日分次服用的临床治疗效果不如每日剂量一次顿服,前者初治排菌病人治疗一年的痰菌阴转率只有58%,后者却高达73%。每日药物一次顿服的优点不仅在于疗效得到提高,而且药物的不良反应并未因此增加。但并非所有抗结核药物都可以采用顿服法,如二线抗结核药物中的PTH仍只能每日分次服用。
  (二)两阶段用药法:两阶段用药法是根据实践经验和科学实验中发现的事实而提出的,是一种将化疗全程分为强化和巩固两个治疗阶段的用药方法,又称之为二步治疗。两阶段用药法的理论基础是在强化期抓住结核菌大量繁殖、药物最能发挥杀菌效能的有利时机,采取强有力的化疗方案,尽快地杀死繁殖期菌群,使菌量急剧减少,可防止或减少继发性耐药菌的产生,还有可能杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌。多年来的实践证明,开始治疗时杀菌效果愈大,以后产生顽固菌的机会愈小,复发率愈低。而巩固期则主要针对病状内仍残留的少数代谢低下或半静止状态的结核菌,这部分细菌相对比较顽固,因此该期的化疗所需时间明显长于强化期。与过去的用药方法相比,两阶段用药法的疗效更高、药物的不良反应更少,费用上更加节省。
  (三)间歇疗法:结核病间歇疗法的产生归结于科学家对结核菌“延缓生长期”的发现,即使用抗结核药物后,一部分结核菌被杀死,另一部分则受到抑制而进入延缓生长期。结果是后一部分结核菌的繁殖减慢或完全终止,并对药物不敏感,即便是每日给药也不见疗效增加,但渡过此期后结核菌又开始生长繁殖,并恢复对药物的敏感性。此后再次给药又可致一部分结核菌进入延缓生长期,如此周而复始,残存的结核菌可在免疫功能的协调作用下全部被消灭。每种药物对结核菌能否产生延缓生长期,决定了该药物是不是适用于间歇使用。研究结果表明,除TB1外的其它抗结核药物均有不同程度的延缓生长期(2~10天),其中以SM和RFP最好。TB1对结核菌无延缓生长期,故不能将其用于间歇疗法。由于药物的种类、浓度和接触时间不同,其延缓生长期的作用亦有所区别。药物浓度越高,细菌产生延缓生长期所需的药物接触时间也就越短。因此,间歇用药时宜适当提高药物的浓度,但以不产生毒副反应为度。由于快速乙酰化的影响,每周一次用药的疗效低,至少是每周用药二次或者是三次。大剂量RFP间歇治疗可以产生免疫反应,应予以注意。
  (四)序贯疗法:实施该疗法的前题是需要与口服药物相匹配的注射用制剂,多用于重症肺结核、复治或MDR-PTB患者化疗的强化期。例如强化期内采用RFP和INH静脉点滴冲击治疗,以后改为口服用药维持。除RFP和INH外,现有用于抗结核治疗的这类相关制剂主要还有氟喹诺酮类药物、PAS+INH与对Pa、ATM与CTM或RTM、AU的静脉用制剂及其口服制剂。本法的目的在于通过静脉用药获得最高血药峰浓度,后续又有同药口服制剂的连贯应用,以求达到最佳的杀菌效果。

·其它治疗方法

  如免疫治疗、介入治疗、外科手术和中医中药等,但只能作为辅助治疗手段。对于严重的耐药性肺结核,宜强调综合治疗,以提高疗效。

并发症

  一、咯血:肺结核咯血原因多为渗出和空洞病变存在或支气管结核及局部结核病变引起支气管变形、扭曲和扩张。肺结核患者咯血可引起窒息、失血性休克、肺不张、结核性支气管播散和吸入性肺炎等严重合并症。
  咯血者应进行抗结核治疗,中、大量咯血应积极止血,保持气道通畅,注意防止窒息和出血性休克发生。一般改善凝血机制的止血药对肺结核大咯血疗效不理想。脑垂体后叶素仍是治疗肺结核大咯血最有效的止血药,可用5~10U加入25%葡萄糖40ml缓慢静注,持续10~15min。非紧急状态也可用10~20U加入5%葡萄糖500ml缓慢静滴。对脑垂体后叶素有禁忌的患者可采用酚妥拉明10~20mg加入25%葡萄糖40ml静注,持续10~15min或10~20mg加入5%葡萄糖250ml静滴(注意观察血压)。近年支气管动脉栓塞术介入疗法治疗肺结核大咯血收到近期良好的效果。
  二.自发性气胸:肺结核为气胸常见病因。多种肺结核病变均可引起气胸:胸膜下病灶或空洞破入胸腔;结核病灶纤维化或瘢痕化导致肺气肿或肺大疱破裂;粟粒型肺结核的病变位于肺间质,也可引起间质性肺气肿性肺大疱破裂。病灶或空洞破入胸腔,胸腔常见渗出液体多,可形成液气胸、脓气胸。
  三、支气管扩张:肺结核病灶破坏支气管壁及支气管周围组织、支气管结核本身也可导致支气管变形和扩张,称为结核性支气管扩张,可伴有咯血。
  四、肺部继发感染:肺结核空洞(尤其纤维空洞)、胸膜肥厚、结核纤维病变引起的支气管扩张、肺不张及支气管结核所致气道阻塞,是造成肺结核继发其它细菌感染的病理基础。细菌感染常以G-杆菌为主,且复合感染多。
  肺结核治疗疗程长,由于长期使用抗生素(如链霉素、阿米卡星、利福平等),部分年老、体弱及同时应用免疫抑制剂者,可以继发真菌感染。常见在空洞、支气管扩张囊腔中有曲菌球寄生,胸部X线呈现空腔中的菌球上方气腔呈“新月形”改变,周围有气带且随体位移动,临床表现可有反复大咯血,内科治疗效果不佳。也有少数患者可继发白色念珠菌感染。继发感染时应针对病原不同,采用相应抗生素或抗真菌治疗。
  五、心、肺功能衰竭:是肺结核严重的并发症,肺结核治疗无效,形成慢性病变破坏肺组织,形成肺气肿、肺大疱,进而影响肺功能,导致慢性呼吸功能衰竭。气胸和并发感染则可引起急性呼吸功能衰竭。长期缺氧,肺内纤维组织牵拉血管壁,造成肺动脉高压,可继发肺心病、右心功能衰竭。以上均应进行相应的积极处理。

疾病预防

  一、建立完善的结核病防治体系:政府承诺,各级卫生行政部门统一监督管理,各级结核病防治机构具体实施国家结核病防治规划,对结核病进行预防和治疗并进行执法监督;将结核病纳入初级基层卫生保健,使防治工作在广大农村和社区得到落实。
  二、控制传染源:是控制结核病流行的关键环节。主要是通过肺结核病例的早期发现、早期进行强有效的化学治疗,加强肺结核的化学治疗管理,使排菌的肺结核患者失去传染性,保护健康人群免受结核菌感染。
  三、卡介苗接种:卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin  BCG)是一种无毒牛型结核菌的活菌疫苗,接种后人体获得一定的免疫力,对结核病有一定的特异性抵抗力。BCG在预防儿童结核病,特别是那些可能危及儿童生命的严重类型,如结核性脑膜炎、血行播散型结核等方面具有相当的效果,但对成人的保护有限,不足以预防感染和发病。BCG的缺陷可能与其制作过程中丢失了许多保护性免疫基因有关。比较基因组学已证实BCG中缺失许多有效基因,而且环境分枝杆菌致敏也是影响BCG效力的一个重要因素。BCG接种已纳入计划免疫之中,在结核病发病率高的地区,仍属结核病控制工作的一项内容。
  发明一种能有效预防结核菌感染的疫苗是控制结核病的关键,BCG的局限性推动了抗结核病新疫苗的开发。目前世界范围内正在开发的结核病疫苗包括减毒或增强的活疫苗、全菌体灭活疫苗、亚单位疫苗、DNA 疫苗、初免- 加强疫苗等。但还没有一种疫苗的免疫效果能超过BCG,距实际应用还有很大的距离。鉴于一些侯选疫苗能增强BCG免疫后的效果,而目前大部分人群都已接种过BCG,因此易于接受的方案是增强现有的免疫应答,即与BCG进行联合免疫。
  四、化学预防:针对感染结核菌并存在发病高危因素的人群进行药物预防,主要对象包括:HIV感染者;与新诊断为传染性肺结核有密切接触史且结素试验阳性的幼儿;未接种BCG的5岁以下结素试验阳性的儿童;结素试验强阳性且伴有糖尿病或矽肺者;与传染性肺结核有密切接触的长期使用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂的患者。可单用INH口服,成人0.3g/日,儿童8~10mg/kg/日,服用6~12个月。

疾病预后

  早期诊断,正规治疗多可痊愈。随着多耐药结核的出现以及 AIDS 等免疫力低下疾病的增多,治疗难度加大。

专家观点

  结核病重在预防,现代社会提供给人们优越便捷生活的同时,也使生活节奏变得过于紧张,部分人的生活失去正常规律,运动减少,糖尿病及免疫系统疾病增多,部分人的免疫力下降,人口流动带来疾病传播机会的增加,等等,都使得结核病有死灰复燃的机会,所以加强对结核病的认识,提高警惕,提倡健康生活,才能防患于未然。