普萘洛尔

  
普萘洛尔
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普萘洛尔  英文名称:Propranolol  中文别名:恩得来、恩特来、心得安、萘心安、萘氧丙醇胺  英文别名:Inderal、Propranololum  化学名:1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强。  规格——片剂:10mg*100/片/盒(瓶);盐酸普萘洛尔注射液5ml:5mg。  临床用其外消旋体。本品是最早应用于临床的β受体阻断剂 .可治疗心律失常、心绞痛高血压。亦可用于甲状腺机能亢进症,能迅速控制心动过速、震颤、体温升高等症状。口服后可在胃肠道迅速而完全吸收,但在肝内首次通过的清除率很高,仅约30%进入血液循环。血浆中药物浓度变化很大,因此临床用药剂量有显著个体差异。主要在肝内代谢,大部分经肾排泄。  

药理及药动力学

·药效学

  普萘洛尔能竞争性的阻断β受体,大剂量尚有膜稳定作用,抑制Na离子内流,从而产生抗心律失常作用。  1、降低自律性。抑制窦房结、心房、浦肯野纤维自律性,此作用在运动及情绪激动时尤为明显,也能降低儿茶酚胺所致的迟后去极而防止触发活动。  2、减慢传导。在其阻断β受体的浓度时,并不影响传导速度,但当血药浓度超过100ng/ml时,由于膜稳定性作用,可降低0相上升速率,明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导。  3、对动作电位时程和有效不应期的影响。治疗量缩短动作电位时程和有效不应期,高浓度时则使之延长,对房室结的有效不应期有明显的延长作用。

·药动学

  口服后胃肠道吸收较完全(90%), 1~1.5小时血药浓度达峰值,但进入全身循环前即有大量被代谢而失活,生物利用度为30%。与血浆蛋白的结合率很高, 为93%, 半衰期为2~3小时,经肾脏排泄,主要为代谢产物,小部分(<1%)为原形物。 不能经透析排出。  【适应症】  ①心律失常,纠正室上性快速心律失常、室性心律失常、洋地黄类及儿茶酚胺引起的快速心律失常;  ②心绞痛(典型心绞痛,即劳力型心绞痛);  ③高血压,作为第一线用药,单独或与其他药物合并应用;  ④肥厚性心肌病,用于减低流出道压差,减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状;  ⑤嗜铬细胞瘤,用于控制心动过速;  ⑥甲状腺机能亢进症用于控制心率过快,也用于治疗甲状腺危象或危象先兆;甲状腺次全切除术的术前准备;对病情较重的甲亢患者在抗甲状腺药物或放射性碘治疗尚未奏效前用以控制症状。  ⑦心肌梗塞;作为次级预防;  ⑧二尖瓣脱垂综合征。  

作用

  与去甲肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素因药物竞争β受体,从而抑制去甲肾上腺素能经神支配器官的β效应。  1.心血管 对心脏β1受体阻断作用较强,可使心率减慢,心肌收缩力减弱;能降低心肌自律性,延长有效不应期(effective refractory period,ERP),减慢传导,使心输出量减少,心肌耗氧降低,血压稍降低。心得安对心脏抑制作用强度与心脏交感神经的张力大小有关,如运动、病理状态时交感神经的张力增高,心得安对心脏的抑制作用较强,对正常人休息时心脏作用较弱。心得安可反射性引起外周阻力增加,使内脏(肝、肾等)器官血流减少,冠脉流量亦降低。  2.支气管平滑肌 阻断β2受体,可使支气管平滑肌收缩,对支气管哮喘患者可诱发或加重急性发作。
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  3.其他  ①内在拟交感神经活动性,有些β受体阻断药物尚有一定程度的兴奋β受体的性能,这种性能是内在拟交感活动性所引起的β受体兴奋效应,往往被β受体阻断效应所掩盖,但可以对抗或减弱β型应用的效果;  ②膜定作用,有些β受体阻断剂尚有局部麻醉和直接抑制心脏作用(奎尼丁样作用)。这两种作用都是由于稳定细胞膜,使神经纤维或心肌细胞膜对阳离子的通透性降低所致,故统称为膜定作用。  

副作用

  有乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶化、腹胀、皮疹、晕厥、低血压、心动过缓等反应。哮喘、过敏性鼻炎、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人忌用。  

用法用量

·片剂

  1.抗心律失常口服,一次 10—30mg,一日 3—4次,应根据需要及耐受程度调整用量。严重心律失常应急时可静脉注射 1—3mg,以每分钟不超过 1mg的速度静注,必要时 2分钟后可重复一次,以后隔 4小时一次。小儿用量尚未确定,一般口服按体重每日 0.5—1.0mg/kg,分次服;静脉注射按体重 0.01—0.1mg/kg,缓慢注入,一次量不宜超过 1mg。  2.心绞痛口服,开始 5—10mg,每日 3—4次,每 3日可增加 10—20mg,可渐增至每日200mg,分次服。  3.高血压口服,一次 5—10mg,每日 3—4次,按需要及耐受程度逐渐调整,至症状被控制。  4.肥厚性心肌病口服,一次 10—20mg,每日 2—4次,按需要及耐受程度逐渐调整。  5.嗜铬细胞瘤口服,一次 10—50mg,一日 3—4次,术前用 3天,常与 α受体阻滞药同用,一般应先用 α受体阻滞药,待药效出现并稳定后再加用本品。

·注射液

  (1)治心律失常,每日10-30mg,分3次服;  (2)嗜铬细胞瘤,术前3日服,一日60mg,分3次服;  (3)治心绞痛,每日40-80mg,分3-4次服,从小剂量开始,逐渐增量,日剂量可达80mg以上;  (4)治高血压,每次5mg,一日4次,1-2周后加1/4量,在严密观察下可至每日100mg.  (5)对麻醉过程中出现心律失常, 以1mg/分速度静滴,一次2.5-5mg,稀释于5-10%葡萄糖液100ml中滴注.  治疗甲状腺亢进:  1.口服一般甲亢病人一次 10~20mg,每日3次;对于甲亢危象者,每次20~80mg,每4~6小时一次。  2.用于术前准备每次20~40mg,每6小时口服一次,必要时加量,直到甲亢症状控制,心率降至正常范围。手术日清晨还需服药一次,手术后需继续服用数天,以后根据病情逐渐减量,如病情稳定,可在一周后停药。  

注意事项

·禁用慎用

  (1)本品可通过胎盘进入胎儿体内,有报道妊娠高血压者用后可致宫内胎儿发育迟缓,分娩时无力造成难产,新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制及心率减慢,尽管也有报告对母亲及胎儿均无影响,但必须权衡利弊,不宜作为孕妇第一线治疗药物。  (2)可从乳汁分泌小量,故哺乳期妇女应用必须权衡利弊。  (3)老年人对本品代谢与排泄能力低,应适当调节剂量。  (4)下列情况应禁用: 
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 ①支气管哮喘;  ②心源性休克;  ③心传导阻滞(Ⅱ至Ⅲ度房室传导阻滞);  ④重度心力衰竭;  ⑤窦性心动过缓。  (5)下列情况应慎用:  ①过敏史;  ②充血性心力衰竭;  ③糖尿病;  ④肺气肿或非过敏性支气管炎;  ⑤肝功能不全;  ⑥甲状腺功能低下;  ⑦雷诺综合征或其他周围血管疾病;  ⑧肾功能减退。

·给药说明

  ①用量必须强调个体化,不同个体、不同疾病用量不尽相同,肝、肾功能不全者用小量;  ②糖尿病患者虽可引起血糖过低,但在非糖尿病人中则无降血糖作用;  ③注意血药浓度不能完全预示药理效应,故还应根据心率及血压等临床征象指导临床用药;  ④口服可以在空腹时,也可与食物共进,后者可使本品在肝内代谢减慢,生物利用度增值;  ⑤冠心病患者使用本品不宜骤停,否则可出现心绞痛心肌梗塞或室性心动过速;  ⑥甲亢病人用本品也不可骤停,否则使甲亢症状加重;  ⑦长期用本品者撤药须逐渐递减剂量,至少经过 3天,一般为 2周;
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  ⑧长期应用可在少数病人出现心力衰竭,倘若出现,可用洋地黄苷类和(或)利尿药纠正,并渐递减达停用。  应用本品过程中应定期检查血常规、血压、心功能、肝功能、肾功能,糠尿病病人应定期查血糖。  (1)甲亢合并心功能不全者慎用,因本品可使心脏收缩功能减弱,必须采用时,应合用强心药。  (2)作为手术前准备,其优点为奏效快,疗程短,往往数天至一周左右即可控制症状,使心率降至正常范围。由于本品作用往往短暂,故必须一直用药到手术日晨,在手术中必要时需静脉注射,手术后也需继续应用,一直到血 T4、T3降至正常。单用本品作手术前准备不如抗甲状腺药物加碘剂可靠,故主要用于不能耐受抗甲状腺药物者及急需紧急手术者。  

不良反应

  由于本品能透入神经系统,故可出现中枢神经系统不良反应。  ①较常见的有眩晕或头昏(低血压所致)、心率过慢(<50次/分钟);  ②较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭、神志模糊(尤见于老年人)、精神抑郁,反应迟钝;  ③更少见的有发热和咽痛(粒细胞缺乏)、皮疹(过敏反应)、出血倾向(血小板减小);  ④不良反应持续存在时,须格外警惕的有四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。  应严密观察血压及心律变化,如心律变慢,立即停药.乏力,嗜睡,头晕,失眠,恶心,皮疹. 个别病例有周身性红斑狼疮样反应,多关节病综合症,幻视,性功能障碍(或性欲下降).剂量过大时引起低血压(血压下降),心动过缓,惊厥,呕吐. 可诱发缺血性脑梗塞,可有心源性休克,甚至死亡。  它可引起哮喘;可发生Ⅰ型过敏反应及Ⅳ型迟发过敏反应颇似Lyell综合征;可出现荨麻疹牛皮癣样皮疹。有报告可发生过敏性肺炎;脱发;及致有硬化性腹膜炎。  此药的停药反应并不限于心血管,也常见有头痛、震颤及焦虑,有时也可出现精神异常。  

相互作用

  (1)与可乐定同用而须停药时,须先停用本品,数天后再逐步减停可乐定,以免血压波动。  (2)与洋地黄苷类同用,可发生房室传导阻滞而致心率过慢,故须严密观察。  (3)与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类同用,可引起显著高血压、心率过慢,也可能出现房室传导阻滞,故须严密观察。
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  (4)可使非去极化肌松药如氯化筒箭毒碱、加拉碘铵等增效,时效也延长。  (5)可影响血糖水平,故与降糖药同用时,须调整后者的剂量。  (6)与异丙肾上腺素或黄嘌呤同用,可使后两者疗效减弱。  (7)与单胺氧化酶抑制剂同用,可致极度低血压,禁用。  (8)与吩噻嗪类同用,可使两者的血药浓度均升高。  (9)与利血平同用,两者作用相加,β受体阻滞作用增强,有可能出现心动过缓及低血压。  苯巴比妥及异烟肼使普萘洛尔的清除增多并减低它们在周身的利用率。  西咪替丁为一种强效肝微粒体酶抑制剂,可降低普萘洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔等药物在肝内的代谢,延迟这些药物的排泄,导致其血药浓度明显升高。因而,合并用药时需减少上述药物的剂量以免引起药物不良反应。  〖注意要点〗:  (1)除对心脏的β受体(β1受体)有阻断作用外,对支气管及血管平滑肌的β受体(β2受体)亦有阻断作用,可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩,故忌用于哮喘及过敏性鼻炎病人。  (2)忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人。充血性心力衰竭病人(继发于心动过速者除外),须等心衰得到控制后始可用本品。不宜与抑制心脏的麻醉药(如乙醚)合用。  (3)有增加洋地黄毒性的作用,对已洋地黄化而心脏高度扩大、心率又较不平稳的病人忌用。  (4)不宜与单胺氧化酶抑制剂(如帕吉林)合用。  (5)本品剂量的个体差异较大,宜从小到大试用,以选择适宜的剂量。长期用药时不可突然停药。  (6)副作用可见乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶心、腹胀、皮疹、晕厥、低血压、心动过缓等,须注意。  

临床研究

·功效主治

  高血压心绞痛,心律失常等心脑血管疾病

·化学成分

  本品主要成份为盐酸普蔡洛尔,其化学名称为异丙氨基萘氧基丙醇盐酸盐。  分子式:C16H21NO2·HCl ,分子量:295.81。

·药理作用

  1 普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β1、β2受体,拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用,降低心脏的收缩力与收缩速度,同时抑制血管平滑肌收缩,降低心肌耗氧量,使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡,可用于治疗心绞痛。  2 抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋,用于治疗心律失常。本品亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞,抑制肾素释放以及心排出量降低等作用,用于治疗高血压。  3 竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用,阻断β2受体,降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌,使血糖升高,掩盖低血糖症状,延迟低血糖的恢复。  4 有明显的抗血小板聚集作用,这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca转运有关。  致癌、致突变和生殖毒性在18个月内,大鼠或小鼠每日给药150mg/kg,为期18个月,无明显毒性反应,无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时,显示本品有胚胎毒性。

·药物相互作用

  1 与抗高血压药物相互作用:本品与利血平合用,可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用,可致极度低血压。  2 与洋地黄合用,可发生房室传导阻滞而使心率减慢,需严密观察。
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  3 与钙拮抗剂合用,特别是静脉注射维拉帕米,要十分警惕本品对心肌和传导系统的抑制。  4 与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用,可引起显著高血压、心率过慢,也可出现房室传导阻滞。  5 与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用,可使后者疗效减弱。  6 与氟哌啶醇合用,可导致低血压及心脏停博。  7 与氢氧化凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。  8 酒精可减缓本品吸收速率。  9 与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。  10 与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。  11 与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低本品清除率。  12 与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。  13 与西咪替丁合用可降低本品肝代谢,延缓消除,增加普萘洛尔血药浓度。  14 可影响血糖水平,故与降糖药同用时,需调整后者的剂量。

·不良反应

  应用本品可出现眩晕、神智模糊(尤见于老年人)、精神抑郁、反应迟钝等中枢神经系统不良反应;头昏(低血压所致);心率过慢(<50次/分钟);较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭;更少见的有发热和咽痛(粒细胞缺乏)、皮疹(过敏反应)、出血倾向(血小板减小);不良反应持续存在时,须格外警惕雷诺氏征样四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。

·禁忌症

  1 支气管哮喘。  2 心源性休克。  3 心脏传导阻滞(II-III度房室传导阻滞)。  4 重度或急性心力衰竭。  5 窦性心动过缓。