氨茶碱

  
氨茶碱
             氨茶碱
该品为茶碱与乙二胺复盐,其药理作用主要来自茶碱,乙二胺使其水溶性增强。本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂,过去认为通过抑制磷酸二酯酶,使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果,此外,茶碱是嘌呤受体阻滞剂,能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更显著,因此有益于改善呼吸功能。本品尚有微弱舒张冠状动脉,外周血管和胆管平滑肌作用。有轻微增加收缩力和轻微利尿作用。  通用名称:氨茶碱  英文名称:Aminophylline  中文别名:胺非林、茶碱乙二胺盐、茶碱乙烯双胺、乙二氨茶碱、乙二胺茶碱  适应症:适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心力衰竭的哮喘(心脏性哮喘)。  

药物分析

  方法名称: 氨茶碱—乙二胺和无水茶碱的测定—中和滴定法  应用范围: 本方法采用滴定法测定氨茶碱中乙二胺和无水茶碱的含量。  本方法适用于氨茶碱。  方法原理: 乙二胺:取本品适量,加水使溶解后,加入茜素磺酸钠指示液,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色,读出硫酸滴定液的使用量,计算,即得。  无水茶碱:取上述滴定后的溶液,加硝酸银滴定液(0.1mol/L)后,振摇,迅速用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,读出氢氧化钠滴定液使用量,计算,即得。  试剂:   1. 水(新沸放置至室温)  2. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)  3. 硫酸滴定液(0.05mol/L)  4. 硝酸银滴定液(0.1mol/L)  5. 茜素磺酸钠指示液  试样制备:   1. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)  配制:取澄清的氢氧化钠饱和溶液56mL,加新沸过的冷水使成1000mL。
氨茶碱
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  标定:取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约6.0g,精密称定,加新沸过的冷水50mL,振摇,使其尽量溶解;加酚酞指示液2滴,用本液滴定,在接近终点时,应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解,滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液(1mol/L)相当于204.2mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量,算出本液的浓度。  贮藏:置聚乙烯塑料瓶中,密封保存;塞中有2孔,孔内各插入玻璃管1支,1管与钠石灰管相连,1管供吸出本液使用。  2. 硫酸滴定液(0.05mol/L)  配制:取硫酸3mL,缓缓注入适量的水中,冷却至室温,加水稀释至1000mL,摇匀。  标定:取在270-300℃干燥恒重的基准无水碳酸钠约0.15g,精密称定,加水50mL使溶解,加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴,用本液滴定至溶液由绿色变为紫红色时,煮沸2分钟,冷却至室温,继续滴定至溶液颜色有绿色变为暗紫色。每1mL硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液消耗量与无水碳酸钠的取用量,算出本液的浓度,即得。  3. 硝酸银滴定液(0.1mol/L)  配制:取硝酸银17.5g,加水适量使溶解成1000mL,摇匀。  标定:取在110℃干燥至恒重的基准氯化钠约0.2g,精密称定,加水50mL使溶解,再加环糊精溶液(1→50)5mL,碳酸钙0.1g与荧光黄指示液8滴,用本液滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色。每1mL硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于5.844mg的氯化钠。根据本液的消耗量与氯化钠的取用量,算出本液的浓度,即得。  4.茜素磺酸钠指示液  取茜素磺酸钠0.1g,加水100mL使溶解,即得。  
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操作步骤
: 二乙胺:精密称取供试品0.25g,加水25mL使溶解,加茜素磺酸钠指示液8滴,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定溶液显黄色,读出硫酸滴定液使用量,计算,每1mL硫酸滴定液(0.05 mol/L)相当于3.005mg的二乙胺(C2H8N2)。  无水茶碱:取上述滴定后的溶液,加硝酸银滴定液(0.1 mol/L)20mL,振摇,迅速用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显红色,读出氢氧化钠滴定液使用量,计算,每1mL氢氧化钠滴定液(0.1 mol/L)相当于18.02mg的无水茶碱。  注1:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。  注2:“水分测定”用烘干法,取供试品2~5g,平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中,厚度不超过5mm,疏松供试品不超过10mm,精密称取,打开瓶盖在100~105℃干燥5小时,将瓶盖盖好,移置干燥器中,冷却30分钟,精密称定重量,再在上述温度干燥1小时,冷却,称重,至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量,计算供试品中含水量(%)。  

药理

·药效学

  为茶碱与二乙胺复盐,基药理作用主要来自茶碱,乙二胺使其水溶性增强。  ①松弛支气管平滑肌,也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌,对支气管粘膜的充血、水肿也有缓解作用。  ②增加心排出量,扩张输出和输入肾小动脉,增加肾小球滤过率和肾血流量,抑制远端肾小管重吸收离子。  ③增加离体骨骼肌的收缩力;在慢性阻塞性肺疾患情况下,改善肌收缩力。茶碱增加缺氧时通气功能不全被认为是因为它增加膈肌的收缩,而它在这一方面的作用超过呼吸中枢的作用结果。

·药动学

  口服本品、由直肠或胃肠道外给药均能迅速被吸收。在体内氨茶碱释放出茶碱,后者的蛋白结合率为60%。分布容积(Ⅴd)约为0.5L/kg。半衰期为3~9小时。在半小时内静注6mg/kg氨茶碱,其血药浓度可达10mg/L, 它在体内的生物转化率有个体间的差异。空腹状态下口服本品,在2小时血药浓度达峰值。本品的大部分以代谢产物形式通过肾排出, 10%以原形排出。  

注意事项

·用法用量

  1.成人常用量口服,一次 0.1— 0.2g,一日 0.3— 0.6g;极量:一次0.5g,一日 1g。肌内注射,一次 0.25—0.5g,应加用 2%盐酸普鲁卡因。静脉注射,一次 0.25—0.5g,一日 0.5—1g,每 25—100mg用 5%葡萄糖注射液稀释至 20—40ml,注射时间不得短于10分钟。静脉滴注,一次 0.25—0.5g,一日 0.5—1g,以 5—10%葡萄糖液稀释后缓慢滴注。注射给药,极量一次 0.5g,一日 1g。直肠给药,一般在睡前或便后,一次 0.25—0.5g,一日 1—2次。  2.小儿常用量口服,一日按体重 4—6mg/kg,分 2—3次服。静脉注射,一次按体重 2—4mg/kg,以 5—25%葡萄糖注射液稀释,缓慢注射。  [制剂与规格]氨茶碱片(1)0.1g(2)0.2g  氨茶碱注射液(1)2ml:0.25g(2)2ml:0.5g氨茶碱栓0.25g  口服,成人一次0.1-0.2g,一日3次;小儿一次3-5mg/kg,一日3次; 静脉滴注或肌注,一次0.25-0.5g;小儿一次2-3mg/kg,以25-50%葡萄糖液20-40ml稀释后缓慢静注,或以5%葡萄糖液500ml稀释后静滴;直肠给药,栓剂或保留灌肠,每次0.3-0.5g,一日1-2次.极量:每次0.5g,每日1g.时间药理学参考: 早七时服药血药浓度最高。

·禁用慎用

  (1)交叉过敏,对本品过敏者,可能对其他茶碱类药也过敏。
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  (2)可通过胎盘屏障,使新生儿血清茶碱浓度升高到危险程度,须加以监测。  (3)可随乳汁排出,哺乳期妇女服用可引起婴儿易激动或出现其他不良反应。  (4)下列情况应慎用;  ①酒精中毒;  ②心律失常;  ③严重心脏病;  ④充血性心力衰竭;  ⑤肺源性心脏病;  ⑥肝脏疾患;  ⑦高血压;  ⑧甲状腺功能亢进;  ⑨严重低氧血症;  ⑩急性心肌损害;  活动性消化道溃疡或有溃疡病史者;  肾脏疾患。   Normal 0 7.8 磅 0 2 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:普通表格; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;}   Normal 0 7.8 磅 0 2 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:普通表格; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;}早产儿由于的缺乏致茶碱转化为咖啡因,则血中的咖啡因浓度升高,而咖啡因与茶碱有相互加强作用,从而产生中毒反应。   Normal 0 7.8 磅 0 2 false false false MicrosoftInternetExplorer4 /* Style Definitions */ table.MsoNormalTable {mso-style-name:普通表格; mso-tstyle-rowband-size:0; mso-tstyle-colband-size:0; mso-style-noshow:yes; mso-style-parent:""; mso-padding-alt:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; mso-para-margin:0cm; mso-para-margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:#0400; mso-fareast-language:#0400; mso-bidi-language:#0400;}
足月新生儿用茶碱后,脑血流速度减慢;
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幼儿用药后由于利尿及呕吐,易发生兴奋及脱水。
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老年人清除茶碱的功能减退,易发生中毒。
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肝病、心脏病支气管哮喘或阻塞性肺疾患者,易发生中毒。
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应用茶碱患者,用电休克治疗时易发生癫痫状态。
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急性心梗伴有血压显著下降者忌用。心血管疾病者应用此药,则发生心脏毒性反应的危险性增大。
呼吸困难者易发生室颤。慢性梗阻性肺疾病患者伴有房性或室性心律失常者,用此药时应小心。

·给药说明

  (1)如在直肠给药后 12小时内再给予口服或注射,须注意观察反应,因本品经直肠给药,特别是栓剂,吸收的快慢不一,可能延缓。  
氨茶碱
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(2)在空腹时(餐前半小时至 1小时,或餐后 2小时)口服,吸收较快,如在用餐时或餐后服用,可减少对胃肠道刺激,但吸收较慢。  (3)肠溶片的吸收延缓,生物利用度极不规则,不足取。  (4)栓剂直肠给药:①在 6—8小时内,避免再次使用;②吸收缓慢,且生物利用度不够确切,又可引起局部刺激,因此仅偶用于短期非急症治疗。  (5)保留灌肠,吸收迅速,生物利用度确定,但可引起局部刺激,多次给药且可在体内积蓄,以致引起毒性反应,尤其是婴儿、小儿和老年人。  (6)给药期间应注意血药浓度和疗效相关。有效血药浓度的范围既窄,个体间的差异又大,宜按血药浓度调整用量,尤其是长期用药的病人,常须给予超量,也即用量大于一般常用量。氨茶碱在体内迅速降解成茶碱,临床上茶碱的有效血药浓度大致是 10—20μg/ml,>20μg/ml即可产生毒性反应。  (7)用量均应根据标准体重计算,因茶碱并不分布到体内的脂肪组织。理论上给予茶碱0.5mg/kg,即可使血清茶碱浓度升高 1μg/ml。  (8)老年病人以及酒精中毒、充血性心力衰竭、肝肾功能不全等患者的茶碱清除率低,用量应减少;长期高热病人可使茶碱排出减少减慢;吸烟者能加快本品的代谢,用量需较大。  (9)肌注可刺激局部引起疼痛,肌注时需与 2%盐酸普鲁卡因合用。静注时需稀释成<25mg/ml释释液。静注太快可引起一过性低血压或周围循环衰竭,注入速度一般以每分钟25mg为度,或再度稀释后改作静滴。

·不良反应

  (1)常见的不良反应为:恶心、胃部不适、呕吐、食欲减退,也可见头痛、烦躁、易激动。  (2)本品中毒时其表现为心律失常、心率增快、肌肉颤动或癫痫。由于胃肠道受刺激,可见血性呕吐物或柏油样便。  口服可有恶心,呕吐;肌肉注射局部红肿,疼痛;静脉滴注有头晕,心悸,心律失常,血压下降,抽搐,惊厥.少数人可有失眠,目眩.剂量过大可引起惊厥,谵妄或谵语。  心血管系统:血中茶碱浓度升高可致有心血管不良反应,而患有心血管疾病者应用此药,则发生心脏毒性反应的危险性增大。心动过速是中毒的常见症状,呼吸困难者易发生室颤。有报告血清浓度超过35μg/ml,半数患者发生危及生命的室性心率失常。  呼吸系统:氨茶碱有时可使支气管痉挛加重。  神经系统:应用双盲交叉法一次服氨茶碱500mg治疗部分可逆性气道梗阻12例,其中8例发生神经过敏、恶心、呕吐、头晕及心悸。一般的剂量也可发生严重中毒,那是因为茶碱降解不全,除了常见有颤抖、头昏、焦虑、激动、失眠、视力紊乱、癫痫发作外,还可出现抑郁、精神错乱及中毒性精神病。  消化系统:成人静注或肛门内给予氨茶碱,最常见的不良反应为恶心及胃肠道激惹现象。  过敏反应:有人强调氨茶碱所致的过敏反应是乙二胺所致,因为它是致敏物质,可引起危及生命的血管神经性水肿。有报告可发生延缓型过敏反应。

·相互作用

  ①与克林霉素红霉素、林可霉素合用时,可降低本品在肝脏的清除率,使血药浓度升高,甚至出现毒性反应,应在给药前后调整本品的用量;  ②与合用时,可加速肾脏对锂的排出,后者疗效因而减低;
氨茶碱
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  ③与普萘洛尔合用时,本品的支气管扩张作用可能受到抑制;  ④与其他茶碱类药合用时,不良反应可增多。  降低茶碱清除的药物有别嘌呤醇、西咪替丁、红霉素、口服避孕物、普萘洛尔、噻苯咪唑、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、培氟沙星。  增强茶碱清除的药物有利福平、去甲肾上腺素、巴比妥类及苯妥英。  它使锂由肾清除增多,致血浓度减低;它与强地松龙合用,二者血浆浓度均减低;在地高辛血浓度正常范围内,它可诱发心律失常。应用茶碱时可使咖啡因浓度积累增高达到中毒水平。先锋霉素或乙醇与它合用可产生戒酒硫反应。低蛋白食使它清除减少,而高蛋白食可增加它的清除。吸烟者的茶碱的不良反应比其他人为少见。  目前仍然有用含茶碱、麻黄素及镇静药的合剂作为扩张支气管药。有些研究证实,茶碱与麻黄素合用可产生协同的毒性作用,而其疗效并无明显增加。有报告评价合用茶碱(130mg)、麻黄素(25mg)及羟嗪(Hydroxyzine)治疗季节性哮喘的效应,三者合用比单用茶碱或茶碱与麻黄素合用的不良反应为少,特别是恶心与神经过敏。有人比较Tedral(含茶碱130mg、麻黄素24mg及苯巴比妥8mg)与茶碱治疗22例支气管痉挛患者的临床疗效。肺功能改善二者相似,而Tedral的不良反应比茶碱为少。因之认为小剂量Tedral治疗哮喘,有较好的效果。

·用药须知

  ①强碱性,口服对胃刺激性大,应餐后服或服用肠溶片。肌注可致局部红肿、疼痛,现已很少用。  ②静注或静滴如浓度过高,速度过快可强烈兴奋心脏和中枢神经系统,引起心悸、心律失常、血压剧降、激动不安、失眠、头痛等,严重时可致惊厥,故应稀释后缓慢注射。如剂量过大引起妄、惊厥时,可用镇静药对抗。  ③治疗浓度范围较窄,体内清除率个体差异很大,临床确定治疗量时,最后参照两药浓度检测结果和临床效应进行调整。  ④酸性药物可增加其排泄,碱性药物可减少其排泄。与西咪替丁、四环素红霉素等配合,可延长本品的半衰期,故两药浓度可高于正常,易致中毒;静注时不宜与维生素C、去甲肾上腺素、促皮质素、四环素类抗生素配伍;与锂制剂合用时,可加速肾对锂的排出;与普萘洛尔合用时,本品的支气管扩张作用可能降低。  ⑤肝、肾功能低下者、老年人、新生儿、酒精中毒、有溃疡病史者、严重心脏病、充血性心力衰竭、甲亢、急性心脏损害者慎用。  ⑥可通过胎盘屏障,亦可随乳汁排出。  ⑦科室血清尿酸及尿儿茶酚胺的测定值增高,干扰诊断。

·制剂与规格

  1.氨茶碱片:①0.1g;②0.2g。  2.氨茶碱注射液:①2ml:0.25g;②2ml:0.5g。  3.氨茶碱栓:0.25g。  4.氨茶碱缓释片:0.1g。 

2010版中国药典修订内容

  氨茶碱  Anchajian  Aminophylline

·修订

  【鉴别】取本品约0.2g,加水10ml溶解后,不断搅拌,滴加稀盐酸1ml使茶碱析出,滤过;滤渣用少量水洗涤后,在105℃干燥1小时,其红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集272图)一致。  【检查】 水分 取本品,照水分测定法(附录Ⅷ M第一法A)测定,含水分不得过8.0%;如为无水氨茶碱,含水分不得过1.5%。  【含量测定】乙二胺 取本品约0.25g,精密称定,加水25ml使溶解,加茜素磺酸钠指示液8滴,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于3.005mg的C2H8N2。  无水茶碱 照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定  色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.12%戊烷磺酸钠溶液(20:80),并用冰醋酸调节pH值至2.9±0.1作为流动相;检测波长为254nm。取茶碱与可可碱各适量,用水-甲醇(4:1)溶解并稀释制成每1ml中含茶碱与可可碱均为0.064mg/ml的溶液,取10μl注入液相色谱仪,理论板数按茶碱峰计算不低于2000,茶碱峰与可可碱峰之间的分离度应大于3.0。  测定法  取本品适量,精密称定,用水-甲醇(4:1)溶解并定量稀释制成每1ml中约含氨茶碱0.0916mg的溶液,作为供试品溶液;另取茶碱对照品适量,精密称定,用水-甲醇(4:1)溶解并定量稀释制成每1ml中约含茶碱0.08mg的溶液,作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。

·增订

  【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。