克林霉素

  
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            克林霉素
通用名称:克林霉素  英文名称:clindamycin  中文别名:林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素  英文别名:chlorodeoxylincomycin hydrochloride、cleocin、clindamycin hydrochloride  抗生素类药物。为林可霉素的衍生物,自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应:过敏反应,注射局部刺激和肝功能异常,最严重的是伪膜性肠炎(PMC)。本品主要成份为克林霉素磷酸酯。  化学名称为:(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯。   化学结构式:分子式:C18H34ClN2O8PS。  分子量:504.97。  

药理毒理

  本品的抗菌谱与林可霉素同,但抗菌活性较强,克林霉素口服吸收快而完全(约 90%),进食对吸收的影响不大。克林霉素在胎血中的浓度比林可霉素大,在乳汁中的浓度可达3.8μg/ml,孕妇及乳母使用本品应注意其利弊。蛋白结合率高(90%)。口服的达峰时间为 0.75~l小时,T1/2为 2.4~3小时,小儿为 2~2.5小时,肾功能减退时稍延长,为 3~5小时;24小时内 10%由尿排出,3.6%随粪便排出。  药理作用:克林霉素磷酸酯为化学合成的克林霉素衍生物,在体外无抗菌活性,进入体内后迅速被水解为克林霉素发挥抗菌活性。体外试验表明,克林霉素对以下微生物有活性;  需氧革兰氏阳性球菌:金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球状菌(均包括产青霉素酶和不产青霉素酶的菌株)、链球菌(粪肠道球菌除外)、肺炎球菌
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  厌氧革兰氏阴性杆菌属:拟杆菌属(含脆弱拟杆菌群和产黑拟杆菌群)和梭杆菌。  厌氧革兰氏阳性不产芽孢杆菌属:丙酸杆菌属、真细菌属和放线菌属。  厌氧和微需氧的革兰氏阳性杆菌属:消化球菌属、微需氧链球菌和消化链球菌属。  毒理研究  遗传毒性:Ames沙门氏菌属回复突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。  生殖毒性:大鼠经口给予本品剂量为0.3g/kg,未见对动物的交配和生育力有影响。大鼠和小鼠分别经口给予克林霉素剂量高达0.6g/kg或皮下注射剂量为0.25mg/kg,结果未见有致畸胎作用。然而,尚未对妊娠妇女进行充分和严格的临床研究,动物的生殖研究并不能完全预测人类的反应。  致癌性:在动物上尚未进行长期致癌潜在性的研究。  

适应症

  1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病:  (1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。  (2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。  (3)皮肤和软组织感染:、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。  (4)泌尿系统感染:急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。  (5)其它:骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。  2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病:  (1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。  (2)皮肤和软组织感染、败血症。  (3)腹内感染:腹膜炎、腹腔内脓肿。  (4)女性盆腔及生殖器感染:子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。  

用法用量

  口服盐酸盐,成人重症感染,一次口服150-300mg,必要时至450mg,每6小时1次. 儿童重症一日8-16mg/kg,必要时可至20mg/kg,分3-4次用.棕榈酸脂盐酸盐,供儿童用,重症感染一日8-12mg/kg,极严重可增至一日20-25mg/kg,分3-4次给药  
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注射液
:磷酸脂注射剂,静滴或肌注,成人革兰阳性需氧菌感染,一日0.6-1.2g,厌氧菌感染一日1.2-2.7g,极严重感染可用至一日4.8g,分2-4次用.儿童1月龄以上,重症感染一日15-25mg/kg,极严重感染可按25-40mg/kg,分3-4次用.肌注一次不超过0.6g,超过此量应静脉给药.  1.成人,剂量如下:中度感染:0.6~1.2g/日,可分2次(每12小时1次)、3次(每8小时1次)或4次(每6小时1次)给药;严重感染:1.2~2.4g/日,可分2次(每12小时1次)、3次(每8小时1次)或4次(每6小时1次)给药或遵医嘱。  2.儿童,剂量如下:中度感染:15~25mg/kg/日,可分3次(每8小时1次)或4次(每6小时1次)给药;严重感染:25~40mg/kg/日,可分3次(每8小时1次)或4次(每6小时1次)给药或遵医嘱。静脉滴注需将本品0.6g用100~200ml生理盐水或5%葡萄糖液稀释成≤6mg/ml浓度的药液,每100ml滴注时间不少于30分钟。  【制剂】盐酸克林霉素胶囊:每胶囊75mg(活性);150mg(活性)。磷酸克林霉素注射液:每支150mg(2ml)。克林霉素磷酸酯注射液:2ml:0.3g(按C18H33CIN2O5S 计算)  

不良反应

  可引起胃肠道反应:恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.皮疹,白细胞减少.转氨酶升高.可引起二重感染,伪膜性结肠炎. 也可有呼吸困难,嘴唇肿胀,鼻腔肿胀,流泪和过敏反应.有报告,本品引起伪膜性肠炎的发生率是最高的,可能超过2%。约10%用克林霉素治疗的人出现皮疹,其它如渗出性多形性红斑、可逆性血清谷草氨基转移酶及血清谷丙氨基转移酶升高、粒细胞减少、血小板减少及其它过敏反应等偶可见。  1.局部反应:肌肉注射后,在注射部位偶可见出现疼痛,硬结及无菌性脓肿。长期静脉滴注应注意静脉炎的出现。  2.胃肠道反应:偶见恶心、呕吐、腹痛及腹泻。1-2%的病人可出现伪膜性肠炎。  3.过敏反应:少数病人可出现药物性皮疹,偶见剥脱性皮炎。  4.对造血系统基本无毒性反应,偶可引起中性粒细胞减少,嗜酸性粒细胞增多,血小板减少等一般轻微为一过性。  5.可发生一过性碱性磷酸酶、血清转氨酶轻度升高及黄疸、肾功能异常。  

贮 藏

  遮光,密封保存。  

禁 忌

  本品与林可霉素、克林霉素有交叉耐药性,对克林霉素或林可霉素有过敏史者禁用。  

注意事项

  1.和青霉素、头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应,可用于对青霉素过敏者。
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  2.与氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌,与红霉素呈拮抗作用,不宜合用。  3.肝、肾功能损害者、胃肠疾病如溃疡性结肠炎、局限性肠炎、抗生素相关肠炎的患者要慎用。  4.使用本品时,应注意可能发生伪膜性肠炎,如出现伪膜性肠炎,先进行补充水、电解质蛋白质;然后给甲硝唑口服,250-500mg,一日3次,无效时再选用万古霉素口服0.125~0.5g,每日4次进行治疗。

·孕妇及哺乳期妇女用药

  1.目前尚无详细原研究资料,尚不能作出明确的判定。因此,孕妇使用本品应注意利弊。  2.曾有报导口服克林霉素0.15g,静脉滴注克林霉素磷酸酯0.6g时,乳汁中出现的药量范围为0.7-3.8mcg/ml,因为克林霉素有可能在新生儿中引起不良反应,哺乳期妇女必须停止使用本品。

·儿童用药

  1.本品含苯甲醇,禁止用于儿童肌肉注射。  2.一个月内婴儿不宜使用。4岁以内儿童慎用。儿童(新生儿到16岁)使用本品时应注意肝肾功能监测。

·老年用药

  1.克林霉素的药物动力学研究业以证明,口服或静脉注射克林霉素后正常肝肾功能的年轻患者与老年患者之间的药代动力学无明显差异。  2.克林霉素的临床研究还未包括有充分数量的65岁和65岁以上的患者,目前尚难以判断是否老年人的临床反应与年轻患者有明显不同。但是,临床经验提示与抗生素有关的结肠炎和所见到的腹泻(由艰难梭状芽孢杆菌引起的)在老年人中发生较多(>60岁),而且是比较严重的。因此,老年患者使用本品时,应注意仔细观察或监测这些病人所发生的腹泻。  

药物相互作用

  1.克林霉素具有神经肌肉阻滞作用,可能会提高其他神经肌肉阻滞剂的作用。所以,凡使用这些药物的病人应慎用克林霉素。  2.业已证实克林霉素与红霉素氯霉素之间的拮抗作用具有临床意义,两种药物不应同时使用。  3.本品与新生霉素、卡那霉素、氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥盐酸盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌。  4.本品与阿片类镇痛药合用,可能使呼吸中枢抑制现象加重。 

药代动力学

  1.克林霉素磷酸酯进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明:单次静脉滴注0.6g克林霉素磷酸酯,血液中克林霉素立即达高峰,浓度为11.09±2.02mg/L,8小时血药浓度为1.69±0.35mg/L;单次肌注0.6g,血液中克林霉素1~2小时达到高峰,浓度为5.92±1.45mg/L,8小时血药浓度为2.51±0.91mg/L,有效血药浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后,主要在内代谢,并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注和肌肉注射0.6g,胆汁中浓度可达48-55mg/L,部分经尿排泄,静脉滴注0.6g, 8小时排泄率分别为11.72±1.33%和10.51±2.68%。
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  2.据Physicians´Desk Reference(54版)介绍:  1)本品在短期静脉点滴结束时血清活性的克林霉素便达到峰值水平。生物学灭活的磷酸克林霉素迅速从血清中消失,平均清除的半衰期为6分钟;然而,活性的克林霉素的血清消除的半衰期成人为3小时,小儿患者为2.5小时。成人肌肉注射磷酸克林霉素后3小时内活性克林霉素达血清峰值,小儿患者为一小时内。血清药物浓度水平曲线可以从静脉滴注给药或肌肉注射给药的血清峰浓度值获得,对于上述的消除半衰期,血清药物浓度水平见表1。表1. 投以磷酸克林霉素后活性克林霉素的血清平均峰浓度及谷浓度剂量用法峰浓度mcg/mL谷浓度mcg/mL健康成年男性(平衡后) 0.6g静脉滴注,滴注时间为半小时,每6小时一次10.92.00.6g静脉滴注,滴注时间为半小时,每8小时一次10.81.10.9g静脉滴注,滴注时间为半小时,每8小时一次14.11.70.6g肌肉注射,每12小时一次小儿患者(第一个剂量)*9 5-7mg/kg静脉滴注,滴注时间为1小时。10 5-7mg/kg肌肉注射8 3-5mg/kg肌肉注射4 *本组资料来自正在治疗的感染患者。  2)对大多数成人每8-12小时一次,小儿患者每6-8小时一次使用克林霉素,或者持续性静脉点滴克林霉素时,其血清药物浓度可维持在体外试验时的最低抑菌浓度之上。连续使用三次,血药浓度可达稳态。  3)肝肾功能明显减退患者,克林霉素的清除半衰期略有增大。血液透析和腹膜透析对清除血清的克林霉素无效。对有轻、中度肾疾病患者无须改变剂量。  4)甚至是在脑膜有炎症的患者中,克林霉素在脑脊髓液均未达到明显水平。在老年人(61~79岁)和青年成人(18~39岁)自愿者中,静脉滴注磷酸克林霉素后,药物动力学研究表明年龄因素不会单独改变克林霉素的药物动力学(廓清率、消除半衰期、容量分布及血药浓度时间曲线下的面积)。老年人口服盐酸克林霉素后,消除半衰期延长至约4小时(3.4-5.1小时)年轻人则为3.2小时(2.1-4.2小时)。然而,吸收程度在年龄间并无差异,对肝肾功能正常的老年人剂量无须作调整。  

其它资料

  在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中,克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严重,主要以全身性损害,呼吸系统损害,泌尿系统损害为主,其中导致急性肾功能损害,血尿的问题相对突出.

·严重病例的临床表现

  各系统不良反应/事件表现如下:全身性损害主要表现为过敏性休克,过敏样反应,高热,寒战等,其中过敏性休克占严重病例的15%;呼吸系统损害主要表现为喉水肿,呼吸困难等;泌尿系统损害主要表现为血尿,急性肾功能损害等,占严重病例的15.9%;皮肤及其附件损害主要表现为皮疹,剥脱性皮炎等;其他损害包括抽搐,肝功能异常,恶心,呕吐,晕厥,白细胞减少,溶血,腹痛,低血压,过敏性紫癜,耳鸣,听力下降等.

·急性肾功能损害,血尿情况

  克林霉素注射剂病例报告中,急性肾功能损害和血尿的问题相对突出.数据库病例的具体分析显示,盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿,肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在差异.在克林霉素注射剂严重病例报告中,明确标示为盐酸克林霉素的报告344例,其中急性肾功能损害的病例48例,血尿病例48例,急性肾功能损害同时伴血尿的病例19例;明确标示为克林霉素磷酸酯的报告339例,急性肾功能损害的病例15例,血尿病例9例,急性肾功能损害同时伴血尿的病例3例.

·严重病例的不合理用药情况

  国家中心数据库中克林霉素注射剂严重不良反应/事件报告分析显示,该产品存在临床不合理使用情况,并且部分不合理用药问题已经是引起严重不良事件的主要原因.不合理用药现象主要表现如下:  1,超适应症使用  克林霉素注射剂说明书中明确指出,适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的感染性疾病,但国家中心数据库中存在因病毒感染使用克林霉素注射剂的超适应症情况.  典型病例:患者,女性,34岁.因口唇疱疹给予克林霉素磷酸酯氯化钠250ml静滴,输液近一半时,患者出现心悸,畏寒,寒战,血压60/30mmHg,给予多巴胺和阿拉明升压治疗.  
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2,剂量过高,用法不当  克林霉素注射液说明书中明确提示:本品可静脉滴注给药,也可肌肉注射给药.成人,剂量如下:中度感染:0.6~1.2g/日,可分为2-4次给药;严重感染:1.2~2.4g/日,可分为2-4次给药,或遵医嘱.国家中心数据库显示,超剂量使用情况严重,仅单次给药剂量1.2-6.0g者157例,占15.0%.同时,给药次数不合理情况严重,每日1次给药者868例,占83.7%,不合理的减少给药次数并增加每次使用剂量,更易导致不良反应的发生,而且不能维持有效的血药浓度.  典型病例:患者,女性,35岁.因子宫肌瘤伴慢性宫颈炎,拟行腹式子宫全切术,术前小便常规检查正常,肝功能正常,肾功能检查:肌酐51.4umol/L,尿素3.98mmol/L.术前1天,给予患者注射用盐酸克林霉素2.4g,每日一次静点.术后第1日患者出现尿量减少.术后第2日,B超检查:双肾实质回声改变,双侧输尿管不扩张;肾功能检查:肌酐363.1μmol/L.  3,儿童用药问题  国家中心数据库中,14岁以下儿童患者100例,占严重病例的10.0%,其中6岁以下儿童占全部儿童的59%.尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童的每公斤体重的用量,但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药现象.  典型病例:患儿,男性,2岁8个月,15kg.因扁桃体炎先给予头孢米诺(头孢米诺皮试为阴性)1.0g加入生理盐水100ml静脉滴注.用药两天后,加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml静脉滴注,用药1分钟左右,患儿出现喉头水肿,面色苍白,唇紫绀,恶心,呕吐,全身湿冷,立即停药.给予地塞米松5mg静脉注射,盐酸肾上腺素0.25mg皮下注射,面罩吸氧等治疗后,患儿生命体征基本平稳.

·相关建议

  1,建议临床医生使用克林霉素注射剂时,严格掌握适应症,用药前详细询问药物过敏史,过敏体质者慎用;严格按说明书中的用法,用量(包括用药次数和给药途径)使用,除必须静脉输液外,尽量选择口服或肌肉注射方式给药;静脉给药注意避免剂量过大,滴注速度过快,浓度过高.老年人,儿童,肾功能不全等高危,特殊人群应慎用或在严格监护下使用.使用过程中医护人员应仔细观察患者的症状和体征,一旦发现异常应立即停药,并尽快明确诊断,及时给予对症治疗.  2,建议相关生产企业全面分析不良反应的发生原因,对导致急性肾功能损害和血尿的机制进行研究.  3,建议药品生产,经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用克林霉素注射剂的教育与宣传,充分告知医生和患者可能存在的潜在风险,避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生.