庆大霉素

  
庆大霉素
           庆大霉素
庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素, 主要用于治疗细菌感染,尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合,阻断细菌蛋白质合成。庆大霉素是为数不多的热稳定性的抗生素,因而广泛应用于培养基配置。我国独立自主研制成功的广谱抗生素,是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果。它开始研制于1967年,成功鉴定在1969年底,取名“庆大霉素”,意指庆祝“九大”以及庆祝工人阶级的伟大。  

药理毒理

  主要成分:由小单孢菌所产生,为一种多组分抗生素。  性状:常用其硫酸盐,为白色或类白色结晶性粉末;无臭;有引湿性。在水中易溶,在乙醇乙醚丙酮或氯仿中不溶。  功能主治:对大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、绿脓杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用。革兰阳性菌中,金黄色葡萄球菌对本品敏感;链球菌对本品耐药。厌氧菌、结核杆菌立克次体病毒和真菌亦对本品耐药。近年来,由于本品的广泛应用,耐药菌株逐渐增多,绿脓杆菌、克雷白杆菌和沙雷杆菌、吲哚阳性变形杆菌对本品的耐药率甚高。对金葡菌及大肠杆菌,产气杆菌,奇异变形杆菌,绿脓杆菌等G-菌作用较强。适用于敏感细菌所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染(包括腹膜炎)、胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎鼻窦炎、软组织感染(包括烧伤)、李斯特菌病。  药物相互作用:  1.与其他氨基糖苷类合用或先后连续应用,可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。与神经肌肉阻滞药合用,可加重神经肌肉阻滞作用。  2.与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸呋塞米或万古霉素等合用或先后连续应用,可增加耳毒性与肾毒性的可能性。  3.与头孢噻吩合用可能增加肾毒性。
庆大霉素
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  4.与多粘菌素类合用或先后连续应用,可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。  5.其他肾毒性及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后连续应用,以免加重肾毒性或耳毒性。  用法及用量:成人肌内注射或稀释后静脉滴注,一次80mg(8万单位),一日2-3次。小儿按体重每日3-5mg/kg,分2-3次给药。  不良反应和注意:全身应用合并鞘内注射时可引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、眩晕(耳毒性,影响前庭;肾毒性)。停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感,需要引起注意。  

使用剂量

  规格:注射剂:20mg(2万单位)/1ml、40mg(4万单位)/1ml、80mg(8万单位)/2ml。  是否医保用药:医保  是否非处方药:处方  

动力学

  肌注后吸收迅速而完全。局部冲洗或局部应用后亦可经身体表面吸收一定量。吸收后主要分布于细胞外液,其中5~15%再分布到组织中,在肾皮质细胞中积蓄,本品可穿过胎盘。分布容积为0.2~0.25L/kg(0.06~0.63L/kg)。尿液中药物浓度高。支气管分泌物、脑脊液、蛛网膜下腔、眼组织以及房水中含药量少。蛋白结合率低或很低。肌内注射或静脉滴注后30~60分钟血药浓度达峰值,成人肌注后的血药峰浓度(μg/ml)一般为按体重肌注剂量(mg/kg)的4倍,静滴完毕后可达4~6μg/ml,婴儿单次给药2.5mg/kg后可达3~6μg/ml;发热或大面积烧伤患者,血药浓度可能有所降低。T1/2成人为2~3小时,肾功能衰退者40~50小时。发热、贫血、严重烧伤患者或合用羧苄青霉素的患者T1/2可能缩短;但在妇科、外科及烧伤的不同患者间有很大差异。小儿T1/2为5~l1.5小时,体重轻的T1/2较长。本品在体内不代谢,经肾小球滤过排出,尿中浓度可超过100μg/ml,24小时内排出50~93%。新生儿出生3天以内者,给药12小时内排出10%;新生儿出生5~40天者给药12小时内排出40%。血液透析与腹膜透析可从血液中清除相当药量,使T1/2显著缩短。

适应症

  ①本品适用于绿脓杆菌、变形杆菌(吲哚阳性和阴性)、大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属以及葡萄球菌(包括耐青霉素(G)与耐甲氧西林菌株)所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染(包括腹膜炎)、胆道感染、皮肤、骨骼、中耳炎鼻窦炎;软组织感染(包括烧伤)、李斯特菌病;  ②本品用于绿脓杆菌或葡萄球菌所严重中枢神经系统感染时(脑膜炎、脑室炎),可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗;  ③本品不适用于单纯性尿路感染初治,除非病原菌对其他毒性较低的抗菌药物不敏感,本品对链球菌中的多数菌种(尤其D组)、肺炎球菌和厌氧菌(如类杆菌属或梭状芽胞杆菌属)无效;  ④本品口服可用于肠道感染或结肠手术前准备,也可用本品肌注合并克林霉素或甲硝唑以减少结肠手术后感染率。

用法用量

  成人肌肉注射或稀释后静脉滴注,一次80mg(8万单位),一日2—3次,间隔8小时。或按体重1一1.7mg/kg(以庆大霉素计,下同)。每8小时1次;或按体重0.75一1.25mg/kg,每6小时1次,共7一10日。小儿按体重每日3—5mg/kg,分2—3次给药。血液透析后,可根据感染严重程度,成人按体重补给一次剂量1—1.7mg/kg;小儿按体重补给2—2.5mg/kg。

注意事项

  
庆大霉素
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(1)应监测血药浓度,尤其在新生儿、老年和肾功能不全的患者。庆大霉素的有效治疗浓度范围为4一10μg/ml。应避免高峰血药浓度持续在12μg/ml以上和谷浓度超过2μg/ml。但外科、妇科、产科或烧伤患者由于个体差异较大,按计算剂量可能低于最小常用量或超过最大常用量。接受庆大霉素鞘内注射者应同时监测脑脊液内药物浓度。  (2)不能测定血药浓度时,应根据测得的肌酐清除率调整剂量。  (3)给予首次饱和剂量(1一2mg/kg)后,有肾功能不全,前庭功能或听力减退的患者所用维持量应酌减:剂量不变,延长给药间隔时间;或给药间期不变,每次剂量减少或停用庆大霉素,其维持量可按下式计算:①延长给药间期(小时),每次剂量不变(1一2mg/kg),给药间期=患者血肌酐值(mg/100ml)×8或②减少维持剂量,每8小时给药一次:每次剂量=患者体重(kg)×常规用量(mg/kg)/患者血肌酐值(mg/100ml)。由于庆大霉素在体内不代谢,主要经尿排出,因此肾功能减退的患者中可能引起药物积聚达中毒浓度。  (4)患者应给予充足的水分,以减少肾小管损害。  (5)长期应用可能导致耐药菌过度生长。  (6)有抑制呼吸作用,不得静脉推注。对链球菌感染无效。由链球菌引起的上呼吸道感染不应使用。  

不良反应

  (1)曾有报道庆大霉素全身应用合并鞘内注射时引起腿部抽搐、皮疹、发热和全身痉挛等。庆大霉素引起肾功能减退的发生率较妥布霉素为高。
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  (2)发生率较多者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、眩晕(耳毒性,影响前庭;肾毒性)。发生率较低者有呼吸困难、嗜睡、极度软弱无力(神经肌肉阻滞或肾毒性)。  (3)停药后如发生听力减退、耳鸣或耳部饱满感,需引起注意。不良反应与卡那霉素进近似,用量小时反应较轻.如用量大,疗程长,偶见肠道菌群紊乱,一旦出现即停药,可恢复正常.可有白细胞减少,听力及肾损害.个别病例口周、面部和四肢皮肤发麻,眩晕,耳鸣.偶有过敏性休克,主要症状为呼吸道阻塞及循环障碍、半数以上病例经抢救无效而死亡,故有人认为本品的最严重的不良反应为速发型过敏性休克.可引起罗姆伯格氏症(闭目难立,暗处和洗脸时站不稳)中毒症状。  大剂量用药容易导致水肿  大剂量使用可有尿闭,急性肾衰,及神经系统症状.吸入可有过敏反应,哮喘.滴眼可有水肿,中毒性结膜炎.本品偶可引起呼吸抑制,国内外均有报道。本品还偶可引起多发性神经病变和中毒性脑病。过敏反应少见,偶可出现皮肤瘙痒,荨麻疹等,一般不影响药物的继续应用,停药后皮疹很快消退。本品引起过敏性白细胞减少及中性粒细胞减少者也偶有所见。本品偶可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、低血压。本品可引起恶心、食欲减退、呕吐、腹胀等胃肠道不适症状,少数患者可出现肝功能改变,如血清氨基转移酶升高、絮浊反应阳性等。二重感染也有发生者。  

禁忌

  对于肾功能不全者或长期用药者应进行药物监测。  

相互作用

  本品与青霉素G联合,几乎对所有粪链球菌及其变种如屎链球菌种、坚忍链球菌均具协同作用。本品与竣苄西林足量联合时,对绿脓杆菌的某些敏感菌株具协同作用(但两种药物不可混合在同一输液瓶内应用,因青霉素类可使氨基糖苷类的血药浓度减低)。本品与头孢菌素类合用时肾脏毒性增加的问题,各家报道结果不一,权威学者认为目前尚无定论,但从临床经验及有关专著均倾向于二者合用可致肾毒性增加,故临床在选用前宜充分权衡利弊、慎重对待。氨基糖苷类药物相互作用:  (1)与强利尿药(如呋塞米依他尼酸等)联用可加强耳毒性。  
庆大霉素
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(2)与其他有耳毒性的药物(如红霉素等)联合应用,耳中毒的可能加强。  右旋糖酐连用增加肾毒性  (3)与头孢菌素类联合应用,可致肾毒性加强。右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。   (4)与肌肉松弛药或具有此种作用的药物(如地西泮等)联合应用可致神经—肌肉阻滞作用的加强。新斯的明或其他抗胆碱酯酶药均可拮抗神经-肌肉阻滞作用。  (5)本类药物与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用,抗菌效能可增强,但同时毒性也相应增强,必须慎重。  (6)青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因氨基糖苷类的联用而得到加强,如目前公认草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染在应用青霉素的同时可加用链霉素(或其他氨基糖苷类)。但对其他细菌是否有增效作用并未肯定,甚至有两种药物联用而致治疗失败的报道,因此,这两类药物的联合必须遵循其适应证不要随意使用。  

制剂

  按庆大霉素计,硫酸庆大霉素注射液(1)1ml:20mg(2万单位)(2)1ml:40mg(4万单位)(3)2ml:80mg(8万单位)口服,一日240-640mg,儿童一日公斤体重15mg,分4次服.静滴或肌注,一次1.5-3mg/kg,8小时1次;新生儿,一日公斤体重2-4mg,分2次给药  

主要发现者

  王岳,乳名钟五,福建闽侯县(今福州市)人,1915年8月出生于上渡通明巷。上世经商,开王大盛烟铺,有200多年历史。其父蔼庐,清末秀才,以文章、书法闻名,是福州一个颇有名气的文人,早年参加辛亥革命,光复后担任省建设厅、财政厅秘书。王岳幼承父教,秉性刚直,待人诚恳,勤学好问,勇于进取,十二岁(1927年)就读于福州英华中学,1929年转入福州三一中学,学习刻苦,名列前茅。  1966年,他和助手从小单孢菌中分离到闻名全国的庆大霉素产生菌,并在1969年建国二十周年大庆时正式投产。据统计,自投产到1985年,全国有40家工厂生产,产量达868吨,产值在10亿元以上。庆大霉素的发现,将我国抗生素研究、生产推向一个崭新阶段,为我国医药界做出重大贡献。
庆大霉素
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  1978年,他参加审编的《抗生素生物理化特性》一书和庆大霉素的研究成果都获得全国科学大会奖。是年10月11日,他当选为民革中央委员。1979年1月,他当选为民革第五届福建省委员会常委,不久,又被推选为全国政协委员。党的十一届三中全会后,王岳心情舒畅,精神振奋,担任了福建省微生物研究所首任所长并兼任福建师范大学和华侨大学教授;当选为福建省科协常务理事,中国生物化学会理事、省微生物学会理事长等职,还曾被评为福建省职工劳动模范。  1980年,王岳和他的助手又成功地制备了庆大霉素C族的、各单组份的国家标准品。1981 年,他在我国首先倡导并组织“干发酵”产出沼气的科研工作,取得很大成就,现已成为我国北方农村广泛推广应用的新工艺。1982年,他所领导的微生物研究 所又从小单孢菌分离到疗效更高、更为安全的抗感染的新的氨糖类抗生素,这就是紫苏霉素和武夷霉素的产生菌。同时,他还提出开辟酶抑制剂生理活性物质研究新领域的设想,不久就组织实施。是年,他出席在美国召开的国际微生物学会第十三届年会,参观了美国太空研究中心、科研机构和大学、制药厂等,签订了学术 交流、选派研究生的协约,带回许多有价值的资料和样品。他还在国际微生物研究中心瓦格斯曼研究所的讲坛上作了自己研究工作情况和成果的报告,使美国的科学 家们感到震惊。母校洛格斯大学授予他该校“R”纪念章荣誉。是年他被评为福建省劳动模范。  1983年,王岳和他的助手又找到当代用于器官移植的新型免疫抑制剂——环孢菌素的产生菌,后又找到几种胃蛋白酶抑制剂 的产生菌,这些新发现,引起全国医药 界的强烈反响,大大推动我国器官移植和免疫学基础研究的开展,把我国抗生素研究推进到一个新领域,并产生深远的影响。 1955年1月,福建省政协召开第一届委员会会议,他作为科学技术界委员,出席了会议。1959年和1964年,他被推选为第二届和第三届省政协委员,积 极参与党和国家重大问题的协商。1983年10月,他当选为民革第六届中央委员会常委。1984年6月 ,当选为民革福建省委副主席 。次年11月,出席全省各民主党派为四化服务“双先”代表大会,并在会上作典型发言。就在这一年,发现自己患了晚期胃癌,他认为生老病死是客观规律,为自己提出“一息尚存、奋斗不已”的座右铭,抓紧时间多做工作。在医院手术后一个多月,他就到研究所听取工作汇报,修改工作总结,制订工作计划,表现了顽强的精神。  1985年,他被民革中央推荐出席全国“各民主党派、工商联为四化服务先进集体和先进个人表彰大会”,但是在会前,癌病就夺去了他的生命;他于1985年9月7日在福州逝世,享年70岁。  他共发表了60多篇(部)科研论著和译作,主编了《抗生素》一书。他热心协助地方研究与微生物发酵有关的生产问题。福建省微生物研究所为纪念他对微生物事业的贡献,选编他的67篇论文,出版《王岳教授论文集》。