变态反应

变态反应示意图
变态反应示意图
  变态反应的含义是指出现了和正常情况下不同的反应。 在正常情况下,外来的各种有害物质(通常称为异物)侵入人体时,机体可产生相应的抗体。此时,我们将异物称为抗原。机体产生抗体的功能谓之免疫,是机体自身保护功能的重要组成部分。
  这种保护功能有时可发生变异,例如对不该产生抗体的自身组织、食物等产生了抗体;抗原和抗体结合产生过于强烈的反应等。此类情况即称为变态反应,又称过敏反应。由此而引起的疾病通常称为变态反应性疾病。 例如,在一般情况下,人们进食牛奶时,不会引起任何反应,但是少数人进食牛奶后可产生抗体,当再次进食时,抗原和抗体的反应可引起腹泻等不适。此类通常不该发生反应的事,在少数人因为免疫功能异常而发生了反应,即所谓变态反应。

发生条件

  变态反应的发生需要具备两个主要条件:
  一是容易发生变态反应的特应性体质,这是先天遗传决定的,并可传给下代,其机率遵循遗传法则;
  二是与抗原的接触,有特应性体质的人与抗原首次接触时即可被致敏,但不产生临床反应,被致敏的机体再次接触同一抗原时,就可发生反应,其时间不定,快者可在再次接触后数秒钟内发生,慢者需数天甚至数月的时间。

变态反应的类型

·Ⅰ型变态反应

人体免疫系统变态反应
人体免疫系统变态反应
  Ⅰ型变态反应又称过敏反应(anaphylaxis),因反应迅速,故又有速发型超敏反应(immediate hypersensitivity)之称。本型变态反应是通过抗原(致敏原)进入机体后与附着在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE分子结合,并触发该细胞释放生物活性物质,引起平滑肌收缩、血管通透性增加、浆液分泌增加等临床表现和病理变化。
  致敏原的种类繁多,常见的有①异种蛋白质:如异种动物血清、蜂毒、昆虫毒液、疫苗、寄生虫、食物、花粉、胰岛素等;②药物:如各种抗生素、有机碘、汞剂等。

·Ⅱ型变态反应

  Ⅱ型变态反应又名细胞毒性抗体反应,是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导。抗原可以是细胞膜自身成分,也可以是吸附在细胞表面的外源性抗原或半抗原,可通过不同的机制而引起细胞损害。
Ⅱ型变态反应示意图
Ⅱ型变态反应示意图
  特异性抗体(IgM或IgG)与细胞表面的抗原相结合,固定并激活补体,直接引起细胞膜的损害与溶解,或通过抗体的Fc片段及C3b对巨噬细胞相应受体的亲和结合,由巨噬细胞所介导。此反应常累及血细胞(红细胞、白细胞、血小板)和细胞外组织如肾小球基底膜,引起细胞和组织损害。
  临床上此类Ⅱ型变态反应常见于下列情况:①血型不符的输血反应,这是由于供者红细胞抗原与受者血清中的相应抗体相结合而导致红细胞的溶解;②新生儿溶血性贫血(胎儿有核红细胞增多症)是由于母体(Rh阴性)和胎儿(Rh阳性)抗原性差异所致,母体产生的抗Rh抗体(IgG)通过胎盘引起胎儿红细胞破坏,导致溶血;③自身免疫性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜等疾病,它们是由于不明原因引起自身血细胞抗体形成而导致相应血细胞的破坏;④某些药物反应,药物作为半抗原与血细胞膜结合形成抗原,激发抗体形成,后者针对血细胞-药物复合物(抗原)而引起血细胞的破坏。
  应又名细胞毒性抗体反应,是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导。抗原可以是细胞膜自身成分,也可以是吸附在细胞表面的外源性抗原或半抗原,可通过不同的机制而引起细胞损害。

·Ⅲ型变态反应

图34-3 Ⅲ型变态反应示意图肾小球肾炎、风湿性关节炎或偏头痛
图34-3 Ⅲ型变态反应示意图肾小球肾炎、风湿性关节炎或偏头痛
  Ⅲ型变态反应又名免疫复合物介导的超敏反应(immune complex mediated hypersensitivity)。免疫复合物是抗原和抗体相结合的产物,在生理情况下它能及时被吞噬系统所清除。如免疫复合物是沉积于血管壁进而引起血管炎症,则导致疾病。引起人体免疫复合物疾病的抗原种类繁多,有微生物(细菌、病毒等)、寄生虫、异体蛋白(食物、血清等)、药物(青霉素、普鲁卡因酰胺等)、自身抗原(变性IgG、核酸等)、肿瘤抗原(肿瘤相关抗原、癌胚抗原等)及其他原因不明性抗原。至于抗体则限于能被补体固定的IgG和IgM,而非IgA、IgD或IgE。
  免疫复合物沉积引起组织损伤的主要环节是固定并激活补体,产生生物活性介质,而导致组织损伤及炎症反应,包括:
  1.补体激活 补体激活所产生的生物学效应有:①通过释放C3b促进吞噬作用;②提供趋化因子(C5b、C567),诱导中性粒细胞和单核细胞游走;③释放过敏毒素(C3a,C5a),增加血管通透性和引起平滑肌收缩;④攻击细胞膜造成细胞膜损伤甚至溶解(C5b~9复合体)。
  2.血小板聚集和Ⅻ因子激活免疫复合物可引起血小板聚集和Ⅻ因子(Hageman factor)激活,两者均可促进炎症过程和微血栓形成,从而导致缺血和坏死。
  3.炎症介质释放白细胞吞噬抗原抗体复合物后可释放多种炎症介质,包括前列腺素、扩张血管的肽类物质、阳性趋化物质以及多种溶解体酶,其中的蛋白酶能消化基底膜、胶原、弹力纤及软骨。此外,激活的中性粒细胞产生的氧自由基也可引起组织损害。
  Ⅲ型变态反应因复合物沉积部位的不同,导致的免疫复合物病有局限性与全身性两类。
  局限性免疫复合物沉积引起的变态反应又称Arthus 反应,是急性免疫复合物性血管炎所致的局部组织坏死,常发生在皮肤。实验性Arthus反应可采用具有循环抗体的免疫动物以相应的抗原作皮下注射来引起,当注射在皮下的抗原弥散到局部血管时,即可与血液中的抗体相结合而形成免疫复合物沉积于血管壁,激发炎症反应,表现为局部水肿、出血和坏死,血管壁纤维素样坏死明显,常伴有血栓形成,局部的缺血更加重了组织的损害。
  全身性免疫复合物病又称血清病(serum sickness),乃因抗原抗体在循环中形成可溶性复合物在组织中沉积而致病。其中,一次大量免疫复合物形成并在多器官沉积,引起急性血清病;而反复持续沉积则引起慢性血清病。血清病常累及的部位是肾、心血管、关节滑膜、皮肤等血管丰富的组织。
  急性血清病的临床表现根据免疫复合物的量和形成的速度而异。当大量异体蛋白注入含有大量相应抗体的血液时,迅速形成高浓度的免疫复合物,可导致虚脱。这是由于补体被激活,中性粒细胞释放溶酶体酶,血小板激肽的释放,以及凝血与纤溶系统被激活所致。临床表现与过敏性休克相似。经典的血清病是在首次注射异体蛋白7~10天(产生抗体)后出现,临床上表现为短暂的发热、皮肤荨麻疹、周围关节肿胀、淋巴结肿大和蛋白尿等,血清补体含量明显降低。免疫复合物沉积所致的血管病表现为管壁纤维素样坏死伴大量中性粒细胞浸润,免疫荧光或免疫电镜检查可证实管壁有抗体和补体存在。
  慢性血清病是在持久抗原血症,免疫复合物形成和沉积所致。慢性免疫复合物病最常累及肾,引起膜性肾小球肾炎。

·Ⅳ型变态反应

Ⅳ型变态反应示意图接触性皮炎
Ⅳ型变态反应示意图接触性皮炎
  Ⅳ型变态反应又名迟发型超敏反应,是特异性致敏T细胞所介导,其中包括经典的迟发型超敏反应和细胞介导的细胞毒性反应,两者均系致敏T细胞接触特异性抗原而引起,分别受到MHC-Ⅱ类和MHC-Ⅰ类抗原的限止。在迟发型超敏反应中,有其他细胞的参与,其中巨噬细胞为主要的效应细胞。在细胞介导的细胞毒性反应中,致敏T细胞本身具有效应功能,可直接攻击靶细胞。Ⅳ型变态反应是各种细胞内感染,特别是结核杆菌、病毒、真菌和寄生虫感染所致的免疫反应。其他如化学物质所引起的接触性皮炎及移植排斥也属本型反应。
  1.迟发型超敏反应迟发型超敏反应最经典的例子是结核菌素反应。结核菌素是结核菌的蛋白脂多糖成分。对先前已致敏的个体,皮内注射结核菌素,8~12小时后局部出现硬结。一般在1~3天达到高峰。镜下可见表皮和真皮浅部有多量单核细胞的聚集和多少不等的中性粒细胞浸润,血管通透性明显增高,间质中有较多纤维蛋白的沉积。
  本反应的发生主要由CD4+T细胞介导,当机体再次接触特异性抗原时,致敏CD4+细胞受刺激,激活分裂并释放各种生物活性物质,名为淋巴因子(lymphokines),淋巴因子和其他细胞因子(cytokines)一样,通过三种方式产生效应,以促成迟发型超敏反应的发生,即①自分泌(autocrine)机制,CD4+细胞分泌的白介素2(IL-2)作用于CD4+细胞表面的IL-2受体而使CD4+细胞本身进一步激活、增生并分泌;②旁分泌(paracrine)机制,CD4+细胞分泌的干扰素(IFN-γ)等作用于邻近的巨噬细胞,将其激活、聚集并分泌单核因子如IL-1、PDGF等,导致肉芽肿性炎症的形成和发展;③内分泌(endocrine)机制,使远处或系统细胞产生效应,例如CD4+细胞等分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)和淋巴毒因子(lymphotoxin)可作用于血管内皮细胞,前者增加其前列环素的分泌,使血管扩张,后者使之表达淋巴细胞粘附分子(ELAM-1)有利于淋巴、单核细胞粘附并游出。
  2.细胞毒反应 由CD8+T细胞所介导,此种淋巴细胞又名细胞毒性T细胞(CTL),其溶细胞作用是通过CTL表面的特异性受体对靶细胞表面抗原的识别、结合而受启动,通过细胞与细胞的直接接触,最终导致靶细胞膜的溶解和细胞的坏死。
  因此总的说来,Ⅳ型变态反应病变的特点是以单个核细胞浸润为主的炎症和组织坏死。如果局部有些难以降解的抗原刺激持续存在,则在单个核细胞浸润的基础上,数周后可出现类上皮细胞结节,形成典型的肉芽肿。胞内寄生菌(如结核杆菌、麻风杆菌),某些真菌(如荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌),某些寄生虫(如血吸虫卵的可溶性抗原)感染以及病素感染,器官移植排斥反应,肿瘤免疫等常出现明显的Ⅳ型变态反应。

药物引起的变态反应

  非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后,经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应,也称过敏反应(hypersensitive reaction)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。反应性质与药物原有效应无关,用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大,与剂量也无关,从轻微的皮疹、发热至造系统抑制,肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身,可能是其代谢物,也可能是药剂中杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。