胸腺

  
胸腺
                胸腺
胸腺位于胸骨的后方,是一个大型腺体,分左右两叶。胸腺在新生儿时期较小,以后逐渐增大,青春时期最大,重约30~40克,以后又逐渐萎缩,到老年时只留一胸腺残迹。  在古希腊语中,“胸腺”一词意味着精神、勇气,是灵魂的部位,这是因为胸腺对于人体有着十分重要的作用。胸腺能分泌多种激素,其中最主要的是胸腺素,它具有为人体建立一个完善的免疫系统的功能。具体地说,胸腺能为机体产生有活性的T淋巴细胞来防御病毒肿瘤,在排斥同种异体的移植和防止自身抗体的产生上起着决定性的作用。  

概述

  胸腺是造血器官,能产生淋巴细胞,并运送到淋巴结和脾脏等处。这种淋巴细胞对机体的细胞免疫具有重要作用。 位于胸骨后面,紧靠心脏,呈灰赤色,扁平椭圆形,分左、右两叶,由淋巴组织构成。青春期前发育良好,青春期后逐渐退化,为脂肪组织所代替。 生长激素和甲状腺素能刺激胸腺生长,而性激素则促使胸腺退化。

·动物

  胸腺是在鱼类以上的脊椎动物中所见到的一种咽衍生体,从鳃弓的上角发生。由哪一个或第几鳃弓分化出来的,可因不同的动物种类而有所差别(原来认为所有的鳃弓都具有胸腺形成能力)。由母层脱离的胸腺,其上皮组织成为腺组织,不久腺组织间为结缔组织侵入,富有血管,淋巴细胞球增殖,形成类似淋巴结的状态。胸腺的形状和位置,可随动物的种类而有不同,鱼类等的胸腺保持在原来鳃弓背方的位置,而两栖类则位于颚角的后上方,爬行类与颈动脉密切相接,鸟类沿着颈部延长,哺乳类则位于胸腔的前端。胸腺是免疫机能发生的中枢,已由米雷耳(J.F.A.P.Miller,1961)所证实。如果把刚出生的鼠胸腺摘除,则淋巴细胞数及抗体产生能力将迅速下降,对异种动物或异体的皮肤移殖失去抵抗能力。

·人体

  胸腺是机体的重要淋巴器官,兼有内分泌功能。其功能与免疫紧密相关,分泌胸腺激素及激素类物质,具内分泌机能的器官。位于胸腔前纵隔。胸腺位于胸骨后、气管前,是灰红色、柔软的腺体,分左右两叶,呈不对称的扁锥体形。胚胎后期及初生时,人胸腺约重10~15克,是一生中重量相对最大的时期。随年龄增长,胸腺继续发育,到青春期约30~40克。此后胸腺逐渐退化,淋巴细胞减少,脂肪组织增多,至老年仅15克。  

胸腺的结构

  胸腺在胚胎早期由鳃沟外胚层和咽囊内胚层的上皮发生而成,故其早期原基是含有外胚层和内胚层的上皮组织;在淋巴干细胞迁入后,渐变为一种特殊的淋巴组织。小儿胸腺为薄片状粉红色软组织,分左右两叶,表面有薄层结缔组织被膜。被膜结缔组织成片状伸入胸腺实质形成小叶间隔,将胸腺分成许多不完整的小叶。每个小叶分为皮质和髓质两部分。皮质内胸腺细胞密集,故着色较深;髓质含较多的上皮细胞,故着色较浅。小叶髓质常在胸腺深部相互连接。  (1)皮质:皮质以上皮细胞为支架,间隙内含有大量胸腺细胞和少量巨噬细胞等
胸腺
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  胸腺上皮细胞:皮质的上皮细胞有被膜下上皮细胞和星形上皮细胞两种。被膜下上皮细胞与结缔组织相邻的一侧呈完整的扁平上皮状,有基膜,相邻细胞间有许多桥粒连接,细胞的另一侧则有一些突起。有的细胞的胞质较丰富,胞质内含有一些内吞的胸腺细胞,类似胸腺分离细胞中所见的哺育细胞。哺育细胞为一大的圆形或椭圆形细胞,胞质内含有数个乃至数十个胸腺细胞,有的还进行有丝分裂,它们是Th细胞的前身。被膜下上皮细胞能分泌胸腺素和胸腺生成素。星形上皮细胞即通常所称的上皮性网状细胞,细胞多分支状突起,突起间以桥粒相互连接成网,细胞表面标志不同于被膜下上皮细胞,但与胸腺小体上皮细胞的相同。表面具有大量的MHC抗原。此种细胞不分泌激素,其质膜紧贴胸腺细胞,有诱导胸腺细胞发育分化的作用。  胸腺细胞:即T细胞的前身,它们密集于皮质内,占胸腺皮质细胞总数的85%~90%。淋巴干细胞迁入胸腺后,先发育为体积较大的早期胸腺细胞(约占3%)。它们经增殖后成为较小的普通胸腺细胞,其特点为开始出现T细胞抗原受体(TCR),且渐表达CD4和CD8抗原,此种细胞约占胸腺细胞总数的75%,它们对抗原尚无应答能力。普通胸腺细胞正处于被选择期,凡能与机体自身抗原相结合或与自身MHC抗原不相容的胸腺细胞(约占95%)将被灭活或淘汰,少数选定的细胞则继续分化,从而建立符合机制需要的淋巴细胞TCR库。进一步成熟的普通胸腺细胞,其CD4和CD8之中有一种增强,另一种减弱或消失,结果CD4+的细胞约占2/3,CD8+的细胞占1/3。  (2)髓质:髓质内含大量胸腺上皮细胞和一些成熟胸腺细胞、交错突细胞和巨噬细胞。髓质上皮细胞有两种:  ①髓质上皮细胞,呈球形或多边形,胞体较大,细胞间以桥粒相连,间隙内有少量胸腺细胞。髓质上皮细胞是分泌胸腺激素的主要细胞。  ②胸腺小体上皮细胞,它构成胸腺小体,胸腺小体直径30~150μm,散在分布于髓质内,由上皮细胞呈同心圆状包绕排列而成,是胸腺结构的重要特征。小体外周的上皮细胞较幼稚,细胞核明显,细胞可分裂;近小体中心的上皮细胞较成熟,胞质中含有较多的角蛋白,核渐退化;小体中心的上皮细胞则已完全角质化,细胞呈嗜酸性染色,有的已破碎呈均质透明状,中心还常见巨噬细胞或噬酸性粒细胞。胸腺小体上皮细胞不分泌激素,功能未明,但缺乏胸腺小体的胸腺不能培育出T细胞。髓质内的胸腺细胞数量虽少,但均已成熟,并具有免疫应答的能力。髓质内还有少数散在分布的交错突细胞和巨噬细胞,Th细胞常群集于交错突细胞附近。巨噬细胞也参与胸腺内微环境的形成,其分泌物能促进胸腺细胞的分化。  (3)胸腺的血液供应及血胸腺屏障:  
胸腺
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几条小动脉从胸腺四周穿越被膜进入小叶间隔,在皮质与髓质交界处形成微动脉,并发出许多毛细血管分布于皮质。这些毛细血管又汇入皮髓质交界处的毛细血管后微静脉,其中有部分微静脉是高内皮的,它是胸腺内淋巴细胞进出血流的主要通道。髓质的毛细血管常为有孔型,汇入微静脉后经小叶间隔及被膜出胸腺。据统计,大鼠胸腺静脉血液中的淋巴细胞数量约为动脉血的1.5倍。  实验表明血液内的大分子物质不易进入胸腺皮质内,说明皮质的毛细血管及其周围结构具有屏障作用,称为血-胸腺屏障。  血-胸腺屏障由下列数层构成:  ①连续性毛细血管,其内皮细胞间有完整的紧密连接;  ②内皮基膜;③血管周隙,其中含有巨噬细胞;④上皮基膜;⑤一层连续的上皮细胞。  近来发现胸腺被膜内的毛细血管是有孔的,血内含有的各种自身抗原分子易经此渗出,进入靠近被膜的胸腺皮质内。这些微量的自身抗原与未成熟的普通胸腺细胞的相应抗原受体结合后,可导致该细胞的灭活或淘汰,从而使胸腺产生的某些T细胞对自身抗原具有免疫耐受性或无应答性。此外;髓质血管的血管周隙较大,其中有多种细胞成分,如T细胞、B细胞、浆细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞和脂肪细胞等;大的血管周隙内还可含有毛细淋巴管,内含较多的淋巴细胞,可能是胸腺输出淋巴细胞的另一条通路。  

胸腺的功能

  产生和分泌胸腺素和激素类物质:从40年代开始,已从胸腺中提出十几种有效的体液因素,它们无种属特异性,在某种程度上代替胸腺机能,以微量存在于血中,以环核苷酸(cAMP)作为第二信使,可视为胸腺激素(thymin)。其中研究最多的是胸腺素(thy-mosin)。胸腺素为怀特(White)和戈尔茨坦(Goldstein)从小牛胸腺中提取出来的、分子量为12000道尔顿蛋白质。能使免疫缺陷病人的T细胞机能得到恢复,可诱导无胸腺及去胸腺小鼠的T细胞机能,并可增加小鼠胸腺细胞中的环鸟苷酸。此外,胸腺激素Ⅰ,也是从小牛胸腺中提取出来的多肽,以后进一步提纯成胸腺激素Ⅱ,亦有诱导T细胞的机能。此激素存在于胸腺皮质或髓质上皮细胞中,而不存在胸腺细胞中。  产生T淋巴细胞:造血干细胞经血流迁入胸腺后,先在皮质增殖分化成淋巴细胞。其中大部分淋巴细胞死亡,小部分继续发育进入髓质,成为近于成熟的T淋巴细胞。这些细胞穿过毛细血管后微静脉的管壁,循血流,再迁移到周围淋巴结的弥散淋巴组织中,此处称为胸腺依赖区。整个淋巴器官的发育和机体免疫力都必需有T淋巴细胞,胸腺为周围淋巴器官正常发育和机体免疫所必需。当T淋巴细胞充分发育,迁移到周围淋巴器官后,胸腺重要性逐渐减低。  胸腺淋巴细胞,是胚胎期由卵黄囊、肝脏和以后由骨髓移来的干细胞在胸腺中进行分化增殖形成的。但成熟的淋巴细胞大部分在胸腺内死亡,只有一部分经输出淋巴管和血管而进入循环系统,并固定在脸脏淋巴结等的末梢淋巴组织中。在胸腺内分化形成的淋巴细胞总称为T细胞,这种细胞是其有细胞免疫机能的细胞,与产生抗体的浆细胞。

胸腺肽

  胸腺肽(又名胸腺素 、胸腺五肽、Thymosin)是胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽。临床上常用的胸腺肽是从小牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫效应的小分子多肽。

·生理功能

  1. 连续诱导T细胞分化、发育的各个阶段  2. 维持机体免疫平衡状态 增强T细胞对抗原的反应  3. 从而提高机体抵抗疾病的能力  胸腺中包含多种激素,归属于α、β、γ三类,共同诱导T细胞的成熟分化。胸腺肽在我国临床应用已20余年,过去因各种制剂制备方法和质量控制不统一,临床观察不规范,疗效难以肯定。胸腺肽主要活性成份是由28个氨基酸组成的胸腺肽α1(Tα1),现已有化学合成的商品。  治疗机理: 有多样生物学活性的胸腺肽主要是诱导T细胞分化成熟、增强细胞因子的生成和增强B细胞的抗体应答。  临床试验:早期用以治疗少数病例的结果表明,病情改善、HBeAg阴转均较对照组为高。各次临床试验病人均能耐受,未发现重要不良反应。  疗程、剂量与疗效:推荐用Tα1 1.6mg或900μg/m2 2/周,6个月。  (1)延迟效应:治疗结束时对Tα1的效应率很低,超出对照组不多。但随访观察中完全效应的病例逐渐增加。提示Tα1直接抑制病毒,血清病毒水平下降是其免疫调节的结果。Tα1可能激活病毒特异的Th细胞功能,通过分泌IFNγ、IL-2和TNFα诱导CTL。延迟效应表现在大多数效应病例清除病毒前并无ALT增高(经细胞因子的不损伤细胞清除病毒);少数病例可能是CTL的杀伤作用。  (2)完全效应率:慢性乙型肝炎单一用Tα1,治疗的效应率可能不高,大体比对照组高15%。与抗病毒药物联合治疗的临床试验正在进行中。
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  (3)肝组织学:持续效应组肝活体组织治疗前后配对检查显示有显着进步。药理毒理本品为免疫调节药。具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用,能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟,增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子(如:α、γ干扰素、白介素2和白介素3的分泌,增加T细胞上淋巴因子受体的水平。它同时通过对T4辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。此外,本品可能影响NK前体细胞的趋化,该前体细胞在暴露于干扰素后变得更有细胞毒性。因此,本品具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。 适应症用于治疗各种原发性或继发性 T 细胞缺陷病,某些自身免疫性疾病,各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。

·临床应用

  1. 各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等;  2. 带状疱疹、生殖器疱疹、尖锐湿疣等;  3. 支气管炎支气管哮喘肺结核、预防上呼吸道感染等;  4. 各种恶性肿瘤前期及化疗,放疗合用并用;  5. 红斑狼疮、风湿性及类风湿性疾病、强直性脊柱炎、格林巴利综合症等;  6. 再生障碍性贫血白血病、血小板减少症等;  7. 病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等;  8. 老年性早衰、妇女更年期综合症等;  9. 多发性疖肿及面部皮肤痤疮等,银屑病、扁平苔癣、鳞状细胞癌及上皮角化症等;  10. 儿童先天性免疫缺陷症等。  【用法和用量】 皮下或肌内注射 :一次 10 ~ 20mg ,一日 1 次或遵医嘱。溶于 2ml 灭菌注射用水或 0.9% 氯化钠注射液。 静脉滴注:一次 20 ~ 80mg ,一日 1 次或遵医嘱。溶于 500ml 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液 。  【不良反应】①耐受性良好,个别可见恶心、发热、头晕、胸闷、无力等不良反应,少数患者偶有嗜睡感。②慢性乙型肝炎患者使用时可能ALT水平短暂上升,如无肝衰竭预兆出现,仍可继续使用本品。  【禁忌】对本品有过敏反应者或器官移植者禁用。  【注意事项】①本品通过增强患者的免疫功能而发挥治疗作用的,故对正在接受免疫抑制治疗的患者(如器官移植受者)不应使用本品,除非治疗带来的裨益明显大于危险性时。②治疗期间应定期检查肝功能。③18岁以下患者慎用。  【孕妇及哺乳期妇女用药】动物生育研究显示,在对照组及本药治疗组,对胚胎异影响无任何差异。目前尚不知本药是否对胚胎有伤害,或是否影响生育能力。故本药只能在十分必要时才给予孕妇使用。尽管本品未证实经人乳排出,但用于哺乳期妇女仍应特别慎重。  【儿童用药】 常用肌内注射,剂量视儿童年龄、体重和病情而定。如对胸腺发育不全症患儿,每天 1mg/kg, 症状改善后,改维持量为每周 1mg/kg ,可长期应用作替代性治疗。治疗 8 个月至 12 岁小儿反复呼吸道感染,隔日 1 次,每次 5mg , 1 个月后改为 1 周 2 次,每次 5mg 。治疗期间如遇发热、呼吸道感染,在抗细菌抗病毒治疗的同时,疗程可继续治疗, 3 个月为一疗程,或遵医嘱。  【老年用药】老年人胸腺已脂肪化,血液中胸腺素水平低下,可按上述项规定使用。  【药物相互作用】 ①本品与许多常用药物合并使用,其中包括干扰素、消炎药、抗菌素、激素、镇痛药、降压药、利尿药、治疗心血管疾病的药物、中枢神经系统药物、避孕药,没有任何干扰现象出现。②本品与干扰素合用,对于改善免疫机能有协同作用。  【药物过量】 目前尚无任何关于人体过量(治疗或意外)的报道。动物毒性试验显示在10mg/kg剂量以下(目前研究所用最高量)没有任何副反应发生。  

胸腺疾病

  胸腺是人体免疫特别是细胞免疫的重要器官。故胸腺有病变时,将对机体免疫功能带来严重影响,使机体免疫自稳功能紊乱并伴发自身免疫性疾病。 胸腺疾病可按其大小分类。小于正常的胸腺分原发性先天性胸腺发育不全;继发于肾上腺皮质功能亢进、妊娠、授乳、营养不良、类固醇和细胞毒药物治疗及放射线照射等。大于正常的胸腺有胸腺瘤、胸腺其他肿瘤、转移瘤、胸腺囊肿、创伤后出血等。

·胸腺发育不全

  又称迪乔治氏综合征,咽囊综合征。1965年由迪乔治描述。由于胚胎早期(6~8周)、Ⅲ、Ⅳ咽囊衍化而来的上皮性胚基发育障碍,导致胸腺及邻近的甲状旁腺缺损或发育不全。胸腺完全缺如或仅遗留很小的纤维化组织,胸腺小叶皮、髓质分界消失,无哈塞尔氏小体。淋巴结、脾脏胸腺依赖区淋巴细胞极少或缺如。淋巴结非胸腺依赖区、骨髓中浆细胞数量明显增加。临床表现为:细胞免疫能力低下,对霉菌、病毒(风疹、水痘、巨细胞病毒等)易感染,由于抗感染能力低下,患儿发育迟缓,生活能力差,常患呼吸道感染、肺炎肠炎消化不良等。对各种减毒活疫菌均不能耐受,接种后可导致严重感染,甚至死亡。患儿并发淋巴瘤的几率高。由于甲状旁腺发育不全,新生儿期出现反复手足搐搦。持续抽搐导致严重的脑缺氧,造成永久性神经系统损害;表现为特殊的面容:眼距过宽,外耳轮位置过低,出现切迹,小颌,鱼状口型等;可伴有先天性心血管畸形,如主动脉错位、法洛氏四联症等。预后不佳,多于2岁前死于严重感染。此病还可表现为不完全性:胸腺体积虽小,组织学尚属正常。临床表现亦较轻,生存期可延至10岁左右,多因心血管畸形导致心力衰竭而死亡。  
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              胸腺瘤
实验室检查可见外周血淋巴细胞计数低于1.2×109/L(1200/mm3),主要是T细胞数量降低。细胞免疫功能检查:对各种皮肤抗原的迟发性超敏反应阴性,E玫瑰花形成率、PHA淋巴细胞转化率显着下降,提示细胞免疫功能低下。体液免疫功能大致正常或略低。血液化学表现为血钙低,血磷过高,血清甲状旁腺激素含量很低。X射线检查不显示胸腺阴影。  根据典型临床表现、实验室检查、胸部 X射线检查可以确诊。组织学上应与继发性胸腺萎缩相鉴别。后者无论胸腺萎缩到何种程度,镜下仍可见到哈塞尔氏小体,病因去除后,胸腺改变常可逆。  新生儿抽搐可用钙剂、维生素D治疗,还应抗感染和支持治疗。若输血,供者血液需经放射线照射后使用,以免发生致死性移植物抗宿主反应。近年来采用胎儿胸腺移植或采用胸腺素治疗本病,短期疗效甚为满意。  另外因Ⅱ、Ⅲ咽囊发育障碍引起的胸腺发育不全和甲状腺功能减退综合征,较罕见。

·胸腺瘤

  多位于前上纵隔和前中纵隔。约占原发性纵隔肿瘤的20~25%,多发生于中老年人,男女发病基本相同。按组织学特点可分为淋巴细胞型、上皮网状细胞型、上皮细胞和淋巴细胞混合型等。可伴发自身免疫病及免疫缺陷,症状也可各自先后出现。临床表现为咳嗽、胸痛、吞咽障碍、呼吸困难、声嘶、颈部肿块及上腔静脉阻塞综合征,部分病人可无症状,仅于胸部X射线检查时发现。免疫缺陷表现为对各种病原微生物易感,21%患者后期并发胸腺以外的恶性肿瘤。最常伴发的自身免疫病为重症肌无力,约占30%;再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、糖尿病等。  实验室检查可见患者血清免疫球蛋白含量下降,细胞免疫功能检查有低下表现。血清中还可测出各种自身抗体,如抗核抗体,抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等。  正侧位胸片上见到前纵隔有圆形或椭圆形团块阴影是诊断本病的主要依据,若同时伴发重症肌无力即可确诊。CT扫描有助于检查肿物的大小和定位。肿瘤的良恶性除组织学上观察瘤细胞分化的程度外,重要的是术中观看其有无包膜外侵犯。本病还要注意与其他致胸腺肿大的疾病鉴别,排除前纵隔的一些疾病,如血管瘤、前纵隔转移瘤、肿大的淋巴结、间皮瘤、甲状腺和甲状旁腺肿瘤及嗜铬细胞瘤等。  治疗可行手术切除,若有包膜外侵犯,术后应加用放疗。胸腺瘤对化疗不敏感。恶性胸腺瘤多以局部浸润为主,少有远处转移。其5年生存率>50%。  胸腺的其他肿瘤还有胸腺脂肪瘤、神经内分泌细胞瘤(其中50%产生ACTH样物质)、恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤等。